Ингибиторы протонной помпы классификация по поколениям. Ингибиторы протонной помпы: препараты и их особенности

(они же ингибиторы протонного насоса, блокаторы протонной помпы, блокаторы водородной помпы, блокаторы H + /K + -АТФазы, чаще всего встречается сокращение ИПП, иногда − ИПН) - это препараты, регулирующие и подавляющие секрецию соляной кислоты. Предназначены для лечения , гастрита, и других заболеваний, связанных с повышенной кислотностью.

Существует несколько поколений ИПП, которые отличаются друг от друга дополнительными радикалами у молекулы, за счёт чего изменяется продолжительность лечебного действия препарата и скорость его наступления, устраняются побочные эффекты предшествующих средств, регулируется взаимодействие с другими препаратами. В России зарегистрировано 6 наименований ингибиторов.

По поколениям

1 поколение

2 поколение

3 поколение

Существует ещё Дексрабепразол - оптический изомер рабепразола, но у него пока нет государственной регистрации в России.

По действующим веществам

Препараты на основе омепразола

Препараты на основе лансопразола

Препараты на основе рабепразола

Препараты на основе пантопразола

Препараты на основе эзомепразола

Препараты на основе декслансопразола

• Дексилант. Принимается для лечения язв в пищеводе и для облегчения изжоги. Практически не популярен у врачей в качестве препарата для лечения язвенной болезни желудка. В капсуле находится 2 вида гранул, которые растворяются в разное время, что зависит от уровня pH. США.

При назначении определённой группы «празолов» всегда возникает вопрос: «Какой препарат лучше выбрать - оригинальный или его дженерик?» В большинстве своём, оригинальные средства считаются более эффективными, так как их исследовали много лет в стадии молекулы, затем проводили доклинические и клинические испытания, взаимодействия с другими веществами и пр. Качество сырья, как правило, у них лучше. Технологии изготовления более современны. Всё это непосредственно влияет на скорость наступления эффекта, само терапевтическое действие, наличие побочных эффектов и т. д.

Если выбирать аналоги, лучше отдавать предпочтение препаратам производства Словении и Германии. Они трепетно относятся к каждой стадии производства препарата.

Показания к приёму

Все блокаторы протонной помпы применяются для лечения заболеваний ЖКТ:

Особенности применение ИПП при различных патологиях

Эти препараты используются только при состояниях, когда кислотность желудочного сока повышена, так как они переходят в свою активную форму только при определённом уровне pH. Это следует понимать для того, чтобы не ставить самим себе диагнозы и не назначать лечение без врача.

Гастрит с пониженной кислотностью

При этой болезни ИПП бесполезны, если показатель pH желудочного сока превышает 4-6. При таких значениях препараты не переходят в активную форму и просто выводятся из организма, не принося никакого облегчения состояния.

Язва желудка

Для её лечения крайне важно соблюдать правила приёма ИПП. Если систематически нарушать режим, то терапия может затянуться на долгое время и вероятность возникновения побочных эффектов повышается. Самое главное, принимать лекарство за 20 минут до еды, чтобы в желудке был нужный показатель pH. Некоторые поколения ИПП плохо работают в присутствии пищи. Пить препарат лучше в одно и то же время утром, чтобы выработать привычку о приёме.

Инфаркт миокарда

Казалось бы, при чём тут он? Довольно часто после инфаркта пациентам прописывают антиагрегант – клопидогрел. Почти все ингибиторы протонной помпы снижают эффективность этого важного вещества на 40-50%. Это происходит из-за того, что ИПП блокируют фермент, который отвечает за трансформацию клопидогрела в активную форму. Данные средства часто назначают вместе, т. к. антиагрегант способен вызывать желудочные кровотечения, таким образом врачи пытаются защитить желудок от побочных эффектов.

Единственный блокатор протонной помпы, который наиболее безопасен в сочетании с клопидогрелом, - пантопразол.

Системные грибковые заболевания

Иногда грибок лечат при помощи пероральных форм итраконазола. В этом случае препарат действует не в одном конкретном месте, а на весь организм в целом. Противогрибковое вещество покрыто специальной оболочкой, которая растворяется в кислой среде, при снижении значений pH препарат хуже всасывается. При их совместном назначении, препараты принимаются в разное время суток, при этом итраконазол лучше запивать колой или другими напитками, повышающими кислотность.

Противопоказания

Хоть список не очень большой, важно прочесть этот пункт инструкции внимательно. И обязательно предупредить врача о любых болезнях и других принимаемых препаратах.

Побочные эффекты

Обычно нежелательные эффекты минимальны, если курс лечения короткий. Но всегда возможно возникновение следующих явлений, которые проходят с отменой препарата или после пройденного курса лечения:

• боль в брюшной полости, нарушение стула, вздутие живота, тошнота, рвота, сухость во рту;
• головная боль, головокружение, общее недомогание, бессонница;
• аллергические реакции: зуд, сыпь, сонливость, отёки.

Альтернативные препараты ИПП

Есть ещё одна группа антисекреторных препаратов, которая также используется при язвенной болезни и других синдромах - блокаторы Н2-гистаминорецепторов. В отличие от ИПП, средства блокируют определённые рецепторы в желудке, в то время как ингибиторы протонной помпы тормозят деятельность ферментов, при помощи которых происходит выработка соляной кислоты. Воздействие H2-блокаторов более короткое и менее эффективное.

Основные представители - фамотидин и ранитидин. Длительность действия около 10-12 часов при однократном применении. Проникают через плаценту и попадают в грудное молоко. Обладают эффектом тахифилаксии − реакция организма на повторное применение препарата заключается в заметном снижение терапевтического эффекта, иногда даже в 2 раза. Обычно наблюдается спустя 1-2 суток после начала приёма. В большинстве случаев используются, когда остро стоит вопрос о цене лечения.

Тоже можно отнести к альтернативным средствам. Они снижают кислотность желудка, но делают это на очень короткий срок и используются только в качестве экстренных вспомогательных средств при боли в желудке, изжоге, тошноте. Обладают неприятным эффектом - синдром рикошета. Он заключается в том, что показатель pH резко стремится вверх после окончания действия лекарства, кислотность повышается ещё сильнее, симптомы могут обостряться с двойной силой. Этот эффект чаще наблюдается после принятия антацидов, содержащих кальций. Кислотный рикошет нейтрализуется приёмом пищи.

В гастроэнтерологии для купирования образования в желудке соляной кислоты часто используют блокаторы водородной помпы, препараты, эффективно избавляющие от изжоги.

Пациенты с патологиями ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) знают не понаслышке фармакологические названия данных лекарств, но мало кто интересовался, к какой группе медикаментов они относятся. Препараты от изжоги относят к семейству ингибиторов протонной помпы , которые имеют индивидуальные особенности.

Когда антациды, лекарственные средства, направленные на подавление соляной кислоты, вырабатываемой желудком, посредством химической нейтрализации не помогают пациенту, врачи прибегают к помощи блокаторов водородной помпы. Данные препараты от изжоги способны подавлять активность протонного насоса для снижения выработки соляной кислоты , которая продуцируется в мембране клетки, отвечающей за пищеварение.

Ингибиторы проникают в периетальные клетки слизистой оболочки желудка

Это новый и современный подход в лечении таких заболеваний, как изжога, рефлюкс, язва, гастрит. При применении медикаментов, нейтрализация биохимических процессов основывается на уровне секреторных клеток. Пациенту необходимо знать, как воздействуют на организм блокаторы водородной помпы.

Препараты от изжоги нового поколения, проходя желудок, начинают своё действие уже в тонком кишечнике , где происходит активный процесс растворения и дальнейшая транспортировка активного вещества по кровотоку в печень. На этом воздействие медикамента не заканчивается, ингибиторы проникают в периетальные клетки слизистой оболочки желудка через мембрану и достигают пика концентрации в канальцах секреторного типа.

Не пропустите полезные советы врачей: Как быстро вылечить заеды в уголках губ. Действенные способы и средства.

Далее основная задача ИПП, при повышении кислотности желудка, воздействовать на структуры клеток, которые предназначены для выработки кислоты. Функциональная работа данных клеток снижается, поэтому при последующем поступлении пищи в желудок, блокираторы ликвидируют продуцирование кислоты. При этом ингибиторы способны не только избавлять от изжоги, но и заживлять эрозии, язвы, выполнять защитную функцию пищеварительной системы.

К препаратам ингибиторной группы относят:

• Омепразол;
• Пантопразол;
• Рабепрозол;
• Эзомепрозол;
• Лансопразол.

Выше представлен самый известный список медикаментов, которые направлены на борьбу со многими заболеваниями ЖКТ.

Обратите внимание! Первым препаратом, входящим в группу блокаторов водородной помпы, является Омепразол. Он считается родоначальником лекарств, направленных на купирование выработки соляной кислоты, благодаря воздействию на клеточные мембраны желудка.

Топ-5 эффективных препаратов

Омепразол

Относится к самым известным и проверенный временем препаратам. Его можно применять при следующих патологиях:

• язвенная болезнь различной этиологии;
• гастрит;
• дуоденит;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• рефлюксэзофагит.

Во время наблюдений за действием препарата на организм больного, было обнаружено, что его применение сказывается положительно даже при злокачественной опухоли.

Интересный факт! Медикамент, как и многие другие из группы блокаторов, обладает феноменом, который называется в медицине «ночным кислотным прорывом». Заключается он в том, что во время ночного сна происходит высокий выброс соляной кислоты на протяжении часа. Причём явление не зависит от дозы принимаемого накануне препарата. Данный факт приводит к тому, что процесс восстановления замедляется.

Омепразол выпускается в различных формах: кишечнорастворимые капсулы, таблетки и порошок для приготовления раствора. Лекарство заслужило свою популярность так же благодаря минимальному спектру противопоказаний, что невозможно сказать о побочных действиях. При применении препарата необходимо помнить, что дозировку может назначать только лечащий врач.

Лансопразол

Является противоязвенным средством. Препарат имеет отличие от Омепразола в конструкции радикалов, которые обеспечивают получение противосекреторного явления. В аптеках можно увидеть только одну форму препарата – капсулы. Список противопоказаний у данного медикамента обширнее, чем у предшественника. Лансопразол оказывает активное воздействие на кислотность в последней стадии секреции .

В зависимости от того, на какой стадии развития находится патология пищеварительной системы, препарат рекомендуется применять в дозировке по 15, 30 и 60 мг в сутки. Он показывает положительную динамику при лечении язвы, которая зарубцовывается после 28 дней применения медикамента.

Пантопразол

У данного лекарства есть неоспоримое преимущество – возможность длительного применения для поддержания терапевтического эффекта при язвенной болезни. Препарат возможно применять перорально и внутривенно. Выпускается он в виде таблеток. Исследования, которые проводились на протяжении 10 лет, доказали, что случаи рецидива при использовании данного лекарства маловероятны.

Осторожно! При лечении Пантопразолом, больным с тяжёлой недостаточностью работы печени необходимо постоянно измерять уровень печёночных ферментов. Так при повышении показателей медикамент применять запрещается.

Рабепразол

Препарат, как и его предшественники, блокирует образование повышенной кислоты в желудке. Применять его возможно не только при изжоге, но и как терапевтическое средство в борьбе с заболеваниями, связанными с повышенной кислотностью. Выпускается в виде кишечнорастворимых таблеток.

Как и Омепразол, Рабепразол имеет 3 пункта в противопоказании к применению : беременность, лактация и индивидуальная непереносимость. При использовании препарата в 95% случаев язвенная болезнь купировалась за 1 месяц.

Эзомепразол

Считается, что на сегодняшний день это самый эффективный препарат , который способен на протяжении 14 часов контролировать ЖКТ. Выпускается только в форме таблеток.

Специалисты обычно рекомендуют до и во время обследования применять 20 мг в сутки при признаках заболеваний, связанных с повышением кислотности. Далее врач самостоятельно назначает дозировку. Многолетние исследования показали, что язвенная болезнь способна зарубцеваться в течение 3-4 недель использования медикамента.

Как правильно выбрать ингибитор

Современная фармакология предлагает блокаторы водородной помпы, препараты от изжоги и лечения язвы различной этиологии, в широком ассортименте. Это 5 современных препаратов, которые были описаны выше. Все они схожи по своему химическому составу, побочными реакциями и особенностями метаболизма. Однако выбор препарата зависит от нескольких факторов, которые учитывает лечащий врач при назначении рецепта.

Гастроэнтерологи считают, что все современные блокаторы водородной помпы, как препараты от изжоги не имеют сильного расхождения по конечному воздействию на организм . Терапевты уверенны, что выбирать самостоятельно медикамент крайне нежелательно, так как всё же между ними существует различие, которое при неправильном употреблении может повлиять на течение заболевания.

К факторам, влияющие на выбор лекарства, режим принятия и дозировку можно отнести:

• присутствие в организме хеликобактерной инфекции;
• стадия заболевания, тяжесть;
• важность скоростной реакции препарата;
• состояние печени и других органов пищеварения;
• возрастные особенности;
• взаимодействие с другими медикаментами.

Специалисты разработали алгоритм по правилам выбора ингибиторов протонной помпы. В первую очередь, как медик, так и пациент должны учитывать наличие параллельно текущих патологий не только со стороны пищеварительного тракта, но и всей системы организма в целом.

Возраст имеет одно из главных значений при выборе медикамента, так как после 60-65 лет есть риск развития осложнений, в подростковом возрасте желательно прибегать к менее агрессивной терапии и только при её неэффективности назначать блокаторы водородной помпы. Препараты от изжоги данной группы должны подбираться с учётом индивидуальной реакции организма на кислотоподавляющий эффект.

Выбор препарата зависит от нескольких факторов, которые учитывает лечащий врач при назначении рецепта

У некоторых пациентов может возникать «ночной кислотный прорыв» или наблюдаться резистентность по отношению к ингибиторам протонной помпы. На данные факторы влияет состояние всего организма в целом и генетические особенности больного. Терапия, которая предусматривает использование блокаторов водородной помпы, как препаратов от изжоги, несомненно, должна проводиться под контролем врача и по ходу лечения корректироваться.

Рекомендации врачей о том, Что делать и чем лечить шум в ушах и голове. Главные причины шума в голове.

Любой пациент должен подходить к выбору ингибиторов ответственно и только с помощью лечащего врача. Перед применением медикамента необходимо прочесть инструкцию по применению и уделить особое внимание пунктам по противопоказанию и побочным эффектам, так как иногда даже специалисты могут что-то упустить из виду. Возможно, что пациент забыл предупредить о наличие какой-либо патологии, которая может сыграть злую шутку при приёме блокаторов.

Противопоказания

Противопоказания в основном у всех препаратов идентичные, относятся они к индивидуальной непереносимости компонентов медикамента, новообразования различной этиологии в ЖКТ, период беременности и лактации. Это стандартные условия, при которых терапия с использованием ингибиторов будет невозможна.

Терапевты рекомендуют пройти обследование перед длительным приёмом медикаментов из данной группы препаратов, потому как нарушения в работе сердечной деятельности, дыхательной системы могут спровоцировать осложнения.

Препараты от изжоги частые помощники в период беременности , но применение блокаторов водородной помпы в данной ситуации не представляется возможным. Это может привести к патологиям в развитии плода. Все медикаменты, относящиеся к данной группе, способны проникать через плацентарный барьер. На сегодняшний день исследования проводились касательно Омепразола и его воздействия на организм беременной женщины и ребёнка.

Учёные предполагают относительную безопасность препарата, но только при назначении специалиста

Проводились так же эксперименты с участием Лансопразола среди животных. В итоге не было выявлено каких-либо нарушений у плода в результате введения лекарственного средства. Несмотря на все проводимые исследования, Омепразол и Лансопразол имеют коренное отличие по степени безопасности и клинические современные данные не рекомендуют использование данных медикаментов в период вынашивания ребёнка.

Возможные последствия после приёма ингибиторов

Мало кто задумывается о последствиях применения блокаторов водородной помпы, препараты от изжоги способны не только помочь при патологиях пищеварительной системы, но и сказаться негативно на организме человека. Это необходимо учитывать перед тем, как начинать приём лекарственных средств. Ингибиторы протонной помпы блокируют появление соляной кислоты , но при этом они значительно снижают секрецию желудочного сока.

Если в желудке с выделением кислоты нет проблем, приём ингибиторов может стать причиной для развития инфекции, вызываемой бактериями C.difficile.

Если человек начнёт самостоятельный приём блокаторов водородной помпы, чтобы избавится от изжоги, это вполне может привести к печальным последствиям

Для оптимального поступления кальция в наш организм необходимо присутствие в нём кислотной среды, если ингибиторы длительное время будут купировать данный процесс, у человека может развиться гиперпаратиреоз, когда из костной системы вымываются все полезные минералы. Это может привести к снижению костной массы и, как следствие, переломам.

Важно знать! Исследования, проводимые по данному направлению, показали, что инфекция чаще всего встречается у людей, часто применяющих в качестве терапии пищеварительной системы препараты из группы блокаторов водородной помпы.

При использовании ингибиторов протонной помпы необходимо помнить, что они считаются эффективными и безопасными медикаментами. Риск развития осложнений или побочных эффектов всегда ниже, чем польза, которую приносят препараты. Главное, как и при лечении другими лекарственными средствами, не заниматься самолечением, а обращаться за помощью к специалистам. Будьте здоровы!

Полезная информация о ингибиторах (блокаторах водородной помпы) в этом видео:

Почему возникает изжога:

Как бороться с изжогой во время беременности:

Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H +/K +-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H +/K +-АТФазы.

Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A 02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A 02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):

• A 02BC 01 Омепразол
• A 02BC 02 Пантопразол
• A 02BC 03 Лансопразол
• A 02BC 04 Рабепразол
• A 02BC 05 Эзомепразол
• A 02BC 06 Декслансопразол
• A 02BC 07 Дексрабепразол

Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A 02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori ».

Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D -лансопразол, илапразол и др.).

Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori ), таких как:

– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

– синдром Золлингера-Эллисона;

– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;

– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза

– функциональных диспепсиях;

– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.

Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.

По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.

По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH -селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.

Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.

Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.

Таблица. Фармакокинетика ИПП

Параметры	Омепразол 20 мг	Эзомепразол 40 мг	Лансопразол 30 мг	Пантопразол 40 мг	Рабепразол 20 мг
Биодоступность, %
С mах , мг/А
AUC, мкмоль/ЛхЧ
Т 1/2 , ч
Т max , ч

К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.

По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.

Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.

Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.

Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.

Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.

Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC ), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.

Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.

Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.

Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН -метрии.

Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH -селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения р Ка для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола р Ка составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.

В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH -селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH -группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH -группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н + /К + – или Н + /Na + -АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).

Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки р Ка ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.

Именно отличие pH -селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н + -ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.

Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 и CYP 3A 4, – изоферментов цитохрома Р 450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP 2С 19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.

Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP 2C 19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.

Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C 19 и CYP 3A 4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P 450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C 19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.

Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.

Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.

Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.

Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.

Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL -клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.

Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B 12 .

Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration , США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.

Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P 450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.

Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.

Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН -метрии (суточной рН -метрии) или гастроскопии.

На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.

Для цитирования: Старостин Б.Д. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ // РМЖ. 1998. №19. С. 6

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Сравниваются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее часто применяемых ИПП.
The paper describes the pharmacological propertie s of proton pump inhibitors (PPIs). The pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the most frequently used PPIs are considered.

Б.Д. Старостин — Межрайонный гастроэнтерологический центр №1, Санкт-Петербург
B.D. Starostin — Interdistrict Gastro enterological Center No. 1, Saint Petersburg

С тех пор, как в 1823 г. William Prout установил, что основным компонентом желудочного сока является соляная кислота, предлагались различные способы ее нейтрализации или подавления ее образования для лечения язвенной болезни (ЯБ) и других гастроэнтерологических заболеваний.
Вначале были разработаны антациды, в последующем - холинолитические препараты (неселективные). В 1976 г. был применен первый блокатор Н 2 -рецепторов гистамина циметидин, а James Black удостоен Нобелевской премии. Но Н 2 -блокаторы, как и другие блокаторы кислотной продукции желудка (селективные и неселективные холинолитики, блокаторы G-рецепторов и кальциевого тока), блокируют лишь один из множества возможных механизмов кислотной секреции, в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые подавляют конечный этап. Первым ИПП был омепразол (на рынке в Швеции с 1987 г.), за ним последовал лансопразол (с 1992 г. во Франции). В 1994 г. в Германии появился пантопразол.
Последним в группе необратимых ИПП к настоящему времени является рабепразол.
Применение ИПП при лечении язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), при ряде других заболеваний открыло новую эру в гастроэнтерологии. В многочисленных клинических исследованих, проведенных двойным слепым методом, было доказано превосходство ИПП в достижении клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в том числе при заболеваниях, требующих пролонгированной или постоянной поддерживающей терапии.
Эмпирическая терапия ИПП при ГЭРБ, функциональной (неязвенной) диспепсии приводит к более быстрому стиханию клинических проявлений заболевания.
ИПП - замещенные производные бензимидазола - подавляют активность Н + , К + -АТФазы (протонная помпа), которая участвует в секреции соляной кислоты. Поступая через рот в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми. Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН < 3,0). Пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или лансопразол, при менее кислой среде (рН ~ 3,5-7,4), поэтому его ингибиторная сила против Н + , К + -АТФазы при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола . Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком Н + , К + - АТФазы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н + , К + -АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 .

Фармакологические свойства ИПП

ИПП обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты . Подавление продукции соляной кислоты стимулирует выработку гастрина - полипептидного гормона, секретируемого G-клетками желудка, поэтому применение любых антисекреторных препаратов (ИПП или Н 2 -блокаторов) может вызвать гипергастринемию, так же как ваготомия, резекция желудка или пернициозная анемия. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола . Применение ИПП приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении ИПП значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена эрадикация Н. pylori. Через 2-3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ИПП рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином , которые значительно снижают уровень гастрина. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании Rasmussen и соавт. показали, что прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо (р<0,05). Снижение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие гипомотилинемии в процессе лечения омепразолом или другими ИПП, возможно, является одной из причин возникновения ГЭРБ после эрадикационной терапии.
Длительное применение ИПП в больших дозах у животных приводило к изменению морфологии слизистой оболочки желудка . Эти изменения связаны с продолжительным угнетением секреции HCI вследствие приема ИПП (аналогичные изменения происходят и при применении блокаторов Н 2 -рецепторов), вызывающей гипергастринемию, и представлены гиперплазией энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток слизистой желудка. Длительное использование (более 5,5 года) омепразола у пациентов с ЯБДК, ЯБЖ или ГЭРБ не приводит к развитию неопластических изменений. У пациентов с синдромом Золлингера - Эллисона (СЗЭ), принимавших омепразол более 4 лет, не выявлено гиперплазии ECL-клеток. У больных ЯБ, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток . В настоящее время для поддерживающей терапии разрешены только омепразол и лансопразол. Все ИПП могут применяться для предупреждения развития повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.
Как видно из таблицы, все ИПП быстро и почти полностью абсорбируются после приема per os, а затем метаболизируются в печени в неактивные субстанции и выводятся почками и частично кишечником. Применение ИПП у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата (Сmax, биодоступность), при этом усиливается его антисекреторный эффект.
В отличие от омепразола и лансопразола пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450 . Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола, тогда как сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию лансопразола. Фармакокинетика Омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами, поэтому лансопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол - независимо от приема пищи. Так как ИПП характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии по требованию целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н 2 -блокаторов (эффект проявляется в пределах 1 мин).
Наряду с антисекреторным действием все ИПП обладают антибактериальной активностью в отношении Н. pylori.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для омепразола составляет 25-50 мг/л, лансопразола - 0,78-6,25 мг/л, пантопразола - 128 мг/л.
Лансопразол более эффективен, чем омепразол или пантопразол, против Н. pylori in vitro, но его антигеликобактерная активность значительно варьирует.
Бактерицидное действие ИПП спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.
Монотерапия ИПП при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori, не может быть адекватной. Необходимо проведение сочетанной терапии инфекции Н. pylori ИПП и антибактериальными препаратами. ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (рокситромицин, ровамицин и др.) в слизистой оболочке желудка . По мнению ряда клиницистов, предварительный прием ИПП перед проведением эрадикации Н. pylori снижает ее эффективность , однако другие с этим не соглашаются.
Известно, что длительное применение ИПП может приводить к атрофии слизистой оболочки желудка, особенно при наличии геликобактерной инфекции , поэтому пациентам, нуждающимся в пролонгированной или поддерживающей терапии, вначале проводится эрадикация Н. pylori.

Показания к применению
1. ЯБДК и ЯБЖ, не ассоциированные с Н. pylori

Прием омепразола в дозе 20-40 мг ежедневно вызывал полное заживление дуоденальных язв у 80% пациентов после 2 нед. лечения и почти у 100% - после 4 нед. (данные Скандинавского многоцентрового исследования, 1984 г.) .
Метаанализ результатов, полученных в двойных слепых клинических исследованиях, свидетельствует о превосходстве омепразола над ранитидином и фамотидином в лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В 11 исследованиях, охвативших 955 больных, при применении омепразола в дозе 20 мг средняя частота заживления дуоденальной язвы в первые 2 нед составила около 68%, а через 4 нед - около 93%. Эти результаты не отличались от таковых, полученных при использовании омепразола в дозе 40 мг ежедневно. В сравнении с Н 2 -блокаторами всех поколений омепразол, как и лансопразол и пантопразол, обеспечивал более быстрое заживление и более раннее стихание симптомов при язвах двенадцатиперстной кишки. После
2 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг ежедневно полное заживление дуоденальных язв отмечено у 89% больных ; лансопразол в дозе 30 мг в день обеспечивал заживление 85% дуоденальных язв через 4 нед лечения . Общая эффективность применения различных ИПП при ЯБДК одинакова при использовании эквивалентных доз (омепразол - 20 мг, лансопразол - 30 мг, пантопразол - 40 мг, ранитидин - 20 мг). Преимущество ИПП сохраняется при лечении язв желудка. После 4 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг полное заживление язвы желудка наблюдалось у 88% больных, тогда как прием омепразола в дозе 20 мг способствовал наступлению ремиссии у 77% пациентов, но после 8 нед лечения суммарный процент заживления был одинаковым: соответственно 97 и 96. В других исследованиях, проведенных двойным слепым методом, не получено достоверных различий при использовании для лечения язв желудка омепразола, лансопразола и пантопразола. ИПП весьма эффективны при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки, не рубцующихся на фоне приема Н 2 -блокаторов.
Частота рецидивирования пептических язв после лечения лансопразолом составляет 55-62%, пантопразолом - 55%, омепразолом - 41%.
2. Однако теперь, когда доказана этиопатогенетическая роль Н. рylori в развитии таких заболеваний, как язвенная болезнь, геликобактерный гастрит, не вызывает сомнений необходимость эрадикационной терапии. Инфекция Н. pylori вызывает воспалительные изменения в антральном отделе желудка, что приводит к нарушению ингибиторного контроля высвобождения гастрина, особенно у пациентов с Cag A-позитивным штаммом Н. pylori. Гипергастринемия приводит к повышенной продукции соляной кислоты за счет стимуляции париетальных клеток, причем количество вырабатываемой кислоты зависит от многих факторов, в том числе генетических.
Гиперпродукция НСI приводит к закислению среды в двенадцатиперстной кишке, повреждению ее слизистой оболочки с последующим развитием желудочной метаплазии; это создает условия для активизации инфекции Н. pylori и развитие ЯБДК. Н. pylori обнаруживают у 70-70% пациентов с ЯБЖ, у 90-100% - с ЯБДК и у 100% пациентов с хроническим гастритом. Не случайно в соответствии с Маастрихским соглашением 1996 г. ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori, независимо от стадии заболевания (обострение или ремиссия) стоят на первом месте в списке состояний, при которых рекомендуется эрадикационная терапия :
. ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori как в период обострения, так и в период ремиссии;
. кровоточащая пептическая язва;
. геликобактерный гастрит с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка;
. мальтомы желудка низкой степени злокачественности;
. состояния после эндоскопического удаления раннего рака желудка.
Во всех схемах эрадикационной терапии применение ИПП обосновывается их антигеликобактерной активностью, созданием оптимальных условий для действия антибактериальных препаратов.
ИПП способствуют повышению концентрации антибактериальных препаратов, а более высокие значения рН увеличивают активность ряда антибиотиков, применяемых для эрадикационной терапии. Применение ИПП способствует быстрому стиханию клинических проявлений, сокращению сроков рубцевания пептических язв. ИПП входят в состав тройной или четверной антигеликобактерной терапии, которая длится в течение 7 дней. Наиболее часто в настоящее время рекомендуются следующие режимы антигеликобактерной терапии .

В данных схемах тинидазол может быть заменен метронидазолом.
При неэффективности схем первой линии назначается четверная терапия (ИПП + стандартная тройная терапия или другой вариант четверной терапии). В идеальных условиях при неэффективности первого курса целесообразно при выборе последующего лечения учитывать чувствительность Н. pylori к различным антибактериальным препаратам (при этом может быть назначена и тройная терапия). Омепразол является наиболее хорошо изученным ИПП, и с ним сравнивают все последующие препараты этой группы. Эти режимы, включающие омепразол, обеспечивают эрадикацию Н. pylori более чем в 85% случаев, обычно же - более чем в 70%. В 1997 г. в Праге были представлены данные двойного слепого рандомизированного исследования МАСН1, проведенного в 15 центрах Канады и 18 центрах Германии, Венгрии и Польши, которое охватило 149 больных ЯБЖ и 160 больных ЯБДК в стадии обострения.
Назначение омепразола (по 20 мг 2 раза в день) повышало частоту эрадикации геликобактерной инфекции на 20%.
Наиболее эффективными оказались антигеликобактерные режимы, включавшие омепразол по 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день или омепразол по 20 мг 2 раза в день), тинидазол (по 500 мг 2 раза в день) и кларитромицин (по 250 мг 2 раза в день) .
Данные многоцентровых исследований, проведенных двойным слепым методом, в том числе Р. Malfertheiner и соавт., доказывают эффективность тройной терапии с лансопразолом.
Наиболее часто показатели эрадикации Н. pylori превышают 70% при использовании антигеликобактерных режимов, в которых лансопразол назначается в дозе по 30 мг 2 раза в день ; таким образом, эта доза эквивалентна дозе омепразола 20 мг.
Накопленный нами опыт эрадикационной терапии позволяет нам рекомендовать следующие режимы антигеликобактерной терапии .

Выбор ровамицина обусловлен тем, что он так же, как и кларитромицин, обладает высокой активностью в отношении Н. pylori, но к нему не развивается перекрестная с эритромицином резистентность микроорганизма, как это происходит при использовании кларитромицина. Ровамицин характеризуется более высокой безопасностью, обладает иммуномодулирующим и постантибиотическим свойствами. Присоединять антибактериальные препараты с 4-го дня лечения омепразолом рекомендуется в связи с его фармакокинетическими особенностями.
Продолжительность применения ИПП при обострении ЯБЖ или ЯБДК определяется размерами язвенного дефекта, персистенцией симптомов заболевания. Ряд авторов рекомендуют проводить лечение ИПП в составе эрадикационной терапии не более 7-10 дней, другие советуют продолжать терапию ИПП до 4 нед. При этом в исследованиях получены сходные результаты в плане рубцевания язвы при 7-10-28-дневном лечении, однако отмечены различия в состоянии рубца. ИПП влияют на результаты диагностики инфекции
Н. pylori биохимическими методами, поэтому уреазные тесты для контроля полноты эрадикации Н. pylori должны проводиться не ранее чем через 4 нед после окончания приема ИПП .
3. Показаниями для поддерживающей терапии ИПП при язвенной болезни являются отсутствие эффекта эрадикации Н. pуlori при неоднократных попытках; необходимость длительного приема ульцерогенных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства и др.), наличие перфоративной язвы в анамнезе.
4. Применение ИПП при таком осложнении ЯБЖ или ЯБДК, как кровотечение , приводит к значительному снижению частоты повторных желудочно-кишечных кровотечений , особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация инфекции Н. pylori .
O. Schaffalizky и соавт. показали, что внутривенное введение омепразола в дозе 80 мг (8 мг/ч), а затем прием 20 мг per os с 3-го по 21-й день по сравнению с плацебо приводило к значительному сокращению (р=0,004), снижению продолжительности и интенсивности кровотечения, частоты переливаний крови, уменьшению частоты оперативных вмешательств и дополнительных эндоскопических манипуляций. В исследовании Khuroo и соавт. показана высокая эффективность внутривенного введения лансопразола в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней. У пациентов, у которых было полностью остановлено кровотечение, не наблюдалось рецидива. В последующем пациенты принимали лансопразол в дозе 30 мг ежедневно до рубцевания язвы. Пациентам, находящимся в критическом состоянии, омепразол и лансопразол можно вводить через интрагастральный зонд в инкапсулированном виде .
5. Учитывая, что введение ИПП в схему антигеликобактерной терапии обеспечивает наиболее высокие уровни эрадикации Н. pylori, их применение также оправдано при всех заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori . Так, эрадикация Н. pylori при геликобактерном гастрите приводит к исчезновению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке при мальтомах желудка низкой степени злокачественности - к гистологической ремиссии, а после эндоскопического удаления раннего рака желудка способствует уменьшению частоты рецидивирования.
6. Фармакологическое подавление желудочной секреции для снижения агрессивности и объема рефлюксного содержимого является наиболее эффективным методом лечения ГЭРБ. Продолжительность угнетения внутрижелудочной кислотности (рН более 4,0), достигаемая при использовании антисекреторных препаратов (24 ч), делает возможным заживление эрозивного эзофагита за 8 нед ИПП значительно эффективнее, чем Н 2 -блокаторы, в лечении всех стадий ГЭРБ , но особенно заметны различия при более выраженном поражении слизистой оболочки пищевода (более быстрое заживление и стихание симптомов) . Метаанализ многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом , не выявил различий в заживлении эрозивного эзофагита при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг. Средняя частота заживления эзофагита 2-4-й стадии при лечении пантопразолом в дозе 40 мг через 4 нед составляла 77%, через 8 нед - 92%, а при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг-соответственно 77 и 88,5%, 75,4 и 70%. Использование лансопразола в дозе 30 мг приводит к более раннему стиханию клинических проявлений заболевания, чем при приеме омепразола в дозе 20 мг или пантопразола в дозе 40 мг .
Только ИПП способны вызвать адекватное подавление секреции HCI и обеспечить уровень заживления эзофагита более 9 0%. Оптимальная терапия ГЭРБ требует большего подавления кислотной продукции, чем лечение пептической язвы. Если при дуоденальной язве требуется поддерживать внутрижелудочный рН выше 3,0 в течение 18 ч, на протяжении суток, то при ГЭРБ рН должен быть выше 4,0 не менее 16 ч. Современная терапия ГЭРБ предусматривает несколько стратегий.
“Шаг вверх” - поэтапная терапия с переходом от менее сильных к более сильным антисекреторным препаратам. Лечение начинают с немедикаментозных методов, затем назначают антацидные препараты. Если сохраняются симптомы заболевания, назначают Н 2 -блокаторы или прокинетики, а затем ИПП. Данный вариант рекомендуется для врачей общей практики.
“Шаг вниз” - обратный принцип терапии. Лечение сразу же начинают с наиболее мощных антисекреторных перепаратов (ИПП), а при достижении клинического эффекта переходят к постоянной терапии Н 2 -блокаторами или прокинетическими препаратами. В конце лечения возможен переход к применению антацидного препарата с сохранением рекомендаций по соблюдению режима питания и образа жизни. Данный вариант лечения приводит к быстрому излечению и обеспечивает наиболее быстрое стихание симптомов и может быть рекомендован для использования специалистами-гастроэнтерологами. Терапия “шаг вниз” оправдана при ГЭРБ 2-4-й стадии, т.е. целесообразность ее применения определяется степенью выраженности поражения СОП. В 1997 г. на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе была представлена новая классификация ГЭРБ, в основу которой положена не степень выраженности, а степень распространенности поражения (гиперемия, эрозии и др.). Причем осложнения ГЭРБ (язва, стриктура, пищевод Барретта), по классификации Savary - Miller, относившиеся к 4-й стадии, по Лос-анджелесской классификации могут присутствовать при нормальном состоянии слизистой или при любой другой стадии ГЭРБ.
Степень А - поражение слизистой оболочки в пределах складок слизистой, при этом размер каждого участка поражения не превышает 5мм.
Степень В - размер по крайней мере одного участка поражения превышает 5 мм; поражение в пределах одной складки, но не соединяет две складки.
Степень С - участки поражения слизистой соединены между вершинами двух или более складок, но в процесс вовлечено менее 75% окружности пищевода.
Степень D - участки поражения охватывают не менее 75% окружности пищевода.
В соответствии с новой Лос-анджелесской классификацией ИПП могут быть назначены при любой степени поражения или при нормальной слизистой оболочке, если имеются осложнения ГЭРБ. Пациенты с выраженными и частыми симптомами и/или эндоскопически доказанной 3-4-й стадией ГЭРБ по Savary - Miller, а также при наличии осложнений (пищевод Барретта, стриктура или язва), при длительном приеме препаратов, способствующих возникновению ГЭРБ, сохранении симптомов после заживления, большой продолжительности симптомов до начала терапии, очень низких показателях базального давления в области нижнего пищеводного сфинктера требуют постоянной непрерывной терапии ИПП, так как в случае прекращения лечения у 80% таких пациентов в течение 6 мес возникает рецидив .
При эзофагите 2-й стадии по Savary-Miller поддерживающая терапия рекомендуется после двух рецидивов. Такая тактика лечения является менее дорогостоящей, так как не у каждого пациента со 2-й стадией будут возникать рецидивы. Наиболее эффективным вариантом перманентной терапии при ГЭРБ является применение ИПП в комбинации с прокинетическими препаратами. Так, при использовании лансопразола в дозе 30 мг/сут 55-70% пациентов с ГЭРБ оставались в ремиссии в течение года, при приеме омепразола в дозе 20 мг/сут этот показатель составил 87-91%. Высокоэффективны даже малые дозы. Омепразол в дозе 10 мг обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов . Если необходима поддерживающая терапия у пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с Н. pylori, для предупреждения развития атрофии слизистой оболочки целесообразно провести эрадикацию этой инфекции . Применение ИПП при осложнении ГЭРБ описано нами ранее .
Только применение ИПП вызывает нормализацию гистологической картины в участках пищевода Баррета.
7. Применение ИПП при неязвенной диспепсии , язвоподобном или рефлюксоподобном вариантах, приводит к быстрому стиханию клинических проявлений, причем возможно применение минимальных доз ИПП: омепразол 10-20 мг/сут, лансопразол 15-30 мг/сут, пантопразол 40 мг/сут. При наличии Н. pylori может быть рекомендована эрадикационная терапия в соответствии с Маастрихским соглашением.
8. ИПП высокоэффективны в лечении кислотозависимого заболевания, как СЗЭ . Лечение данного заболевания требует применения больших доз ИПП для снижения базальной кислотной продукции до уровня менее 10 ммоль/ч и заживления язв (омепразол от 20 до 160 мг/сут, лансопразол 30-165 мг/сут, пантопразол 40-240 мг/сут).
9. У пациентов с высоким риском возникновения стрессовых гастродуоденальных язв после операции превентивное применение ИПП достоверно снижает частоту таких язв и гастродуоденальных кровотечений. Прием нестероидных противовоспалительных средств приводит к развитию гастропатии, а в последующем - к язве желудка или двенадцатиперстной кишки с возможным развитием кровотечения. Осложнения, связанные с применением различных ульцергенных препаратов, могут быть предупреждены приемом ИПП , блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина, цитопротективных препаратов.
Н 2 -блокаторы предупреждают развитие язвы двенадцатиперстной кишки, но не желудка. Сукральфат не предупреждает язвы желудка, а данные в отношении язв двенадцатиперстной кишки спорны. Только ИПП предотвращают развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. При длительном приеме нестероидных противовоспалительных средств Н.pylori позволяет предупредить развитие пептической язвы, возникновение кровотечений.
Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ИПП

Показатель	Омепразол, 20 мг	Лансопразол, 30 мг	Пантопразол, 40 мг
Абсорбция:
биодоступность, %		81-91 (средняя 85)	70-80 (средняя 77)
С max , мг/А
t max , ч			2-4 (среднее 2,7)
Выведение t 1/2 ,ч
Пути выведения		Метаболиты в моче, с фекалиями	Метаболиты в моче, с фекалиями
Распределение, л/кг
Связывание с белком плазмы, %
Взаимодействие с другими препаратами

10. ИПП используются также для профилактики аспирационной пневмонии у хирургических больных. ИПП назначаются накануне операции и утром перед операцией .
Применение ИПП в процессе лечения хронического панкреатита обосновано тем, что подавление желудочной секреции приводит, во-первых, к созданию более благоприятных для поджелудочной железы условий, так как НСI является сильным стимулятором ее внешней секреции; во-вторых, при хроническом панкреатите отмечаются низкие значения рН в двенадцатиперстной кишке (менее 5,0), в таких условиях происходит осаждение желчных кислот, что приводит к нарушению всасывания жира. Принятые внутрь ферментные препараты будут недостаточно эффективны (липаза быстро инактивируется при рН менее 4,0; трипсин - при рН менее 3,5). Поэтому для проведения эффективной заместительной терапии лечение ферментными препаратами необходимо проводить на фоне приема ИПП или использовать современные препараты, имеющие кислотоустойчивую оболочку.
11. В настоящее время накоплены данные, позволяющие рекомендовать омепразол в детской гастроэнтерологии при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, геликобактерном гастрите .
Использование омепразола (0,6 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день) в течение 2 нед в сочетании с амоксициллином (30 мг/кг 2 раза в день) и кларитромицином (15мг/кг 2 раза в день) способствовало эрадикации Н. pylori у 92% пациентов. Язвы зажили у 100%, а благодаря успешной эрадикации Н. рylori активность гастрита снижалась от 2,9 до 1,3. Побочные реакции были слабо выражены и отмечались у 23% пациентов. Данные о возможности применения лансопразола или пантопразола у детей отсутствуют.

Побочные реакции

ИПП характеризуются хорошей переносимостью, при коротком курсе лечения (до 12 нед) частота и выраженность побочных реакций не отличаются от таковых на фоне приема плацебо. Из 5000 пациентов, принимавших лансопразол 7,5-60 мг в день, отмена препарата потребовалась у 2,1%, тогда как для ранитидина и омепразола этот показатель составил соответственно 2,6 и 1,6% . Наиболее частыми побочными реакциями при приеме пантопразола в дозе 40 мг были: диарея (1,5%), головная боль (1,3%), головокружение (0,7%), кожный зуд (0,5%), сыпь (0,4%). Могут также отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия, астения, нарушение сна, запоры, сухость во рту, боли в конечностях . При приеме лансопразола наиболее частыми побочными реакциями являются: головная боль, диарея, тошнота, головокружение, рвота, запор, астения и вздутие живота. Аналогичные побочные явления могут наблюдаться при использовании омепразола. Описаны единичные случаи алопеции, летаргии, гинекомастии, импотенции.
Как и любой другой способ подавления желудочной секреции, применение ИПП может приводить к развитию кампилобактериного гастроэнтерита, чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки , что необходимо учитывать при длительном применении ИПП. При пролонгированном или постоянном лечении ИПП частота и характер побочных реакций не отличаются от таковых при коротком курсе. Исключение составляет только гипергастринемия.

Литература:

1. Старостин Б.Д. Пищевод Барретта. Русский Медицинский Журнал. 1997;5, 22:1452-60.
2. Umshidani T, Muto Y, Nagao T et al. ME - 3407, a new antiulcer agent, inhibits acid secretion by interfering with redistrubution of H + - K + - ATFase. Am. J. Physiol 1997;272(5), part 1:1122-34.
3. Bateman DN. Proton-pump inhibitors: three of a kind. Lancet 1997;349:1637-38.
4. Langtry HD. Wilde M.I. Lansoprasole: An Update of its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Management of Acid-Related Disorders. Drugs 1997;54(3):473-500.
5. McTavish D, Buckley MMT. & Heel RC. Omeprazole An Updated Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. Drugs 1991;42(l):138-170.
6. Williams M, Sercombe J, Pounder RE. Comparision of effects of rabeprazole and omeprazole on 24-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy subjects. Gut 1997;41:96(P070).
7. Omura N, Kashiwagi H, Aoki T et al. Effects of pirenzepine on gastric endocrine secretory kinetics under long-term administration of lansoprazole. Gut 1997;41:A94(P060).
8.Tari A, Hamada M, Kamiyasu T et al. Effect of Enprostil on Omeprazole-induced Hypergastrinemia and Inhibition of Gastric Acid Secretion in Peptic Ulcer Patients. Dig Dis Sci 1997;42(8):1741-46.
9. Rasmussen L, Qvist N, Oster-Jorgensen E et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Study on the Effects of Omeprazole on Gut Hormone Secretion and Gastric Emptying Rate. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(9):900-5.
10. Huber R, Hartmann M, Bliesath H et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:7-16.
11. Zech K, Steinijans VW, Huber R et al. Pharmocokinetics and drug interactions-relevant factors for the choice of a drug. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:3-6.
12. Holstege A, Kees F, Lock G et al. Increase of Roxithromycin Concentrations in Gastric Mucosa by Proton Pump Inhibitors. Gut 1997;41:205-739.
13. Annibale B, D’Ambra G, Luzzil et al. Does Pretreatment with Omeprazole Decrease the Chance of Eradication of Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Patients? Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):790-4.
14. Borum ML. Diffuse Alopecia Associated with Omeprazole. Am. J. Gastroenterol. 1997;92:1576.
14 A. Genta RM. Atrophic gastritis, acid suppression and Helicobacter pylori infection. PH-Hp-Decisive New Evidence. Prague, 28 June 1997;20.
15. Repucci AH. Atrophic Gastritis and Helicobacter pylori in Reflux Esophagitis. ‘N.EngI. J. Med. 1996;335(10):750-1.
16. Castell DO, Johnston BT. Gastroesophageal Re flux Disease: Current Strategies for Patient Management. Archives of Family Medicine 1996:5:221-7.
17. European Helicobacter pylori Study Group. The Maastricht Consensus Report, 12-13 September 1996.
18. Старостин Б.Д. Критерии выбора антигеликобактерного режима при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997;7:54.
19. Старостин Б.Д. Эффективность антигеликобактерного режима с кларитромицином. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-1997;54-134.
20. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Российская групп

Л. Лунделл, Швеция

Обсуждается проблема сопоставимости различных ингибиторов протонной помпы в отношении их метаболизма, фармакокинети-ки, способности подавлять выработку кисло­ты париетальными клетками и клинической эффективности в краткосрочной и долгосрочной перспективе. В настоящее время сущест­вуют два поколения ИПП. Препараты перво­го поколения (омепразол, пантопразол, лан-сопразол и рабепразол) обладают приблизительно одинаковой способностью подавлять выработку кислоты в желудке. Те­рапевтическая эффективность препарата во многом зависит от времени, в течение которо­го значение рН в желудке поддерживается больше 4. При использовании ИПП первого поколения в терапевтических дозировках рН < 4 в желудке поддерживается более 12 ча­сов приблизительно у 40% больных.

Рис. 1.
Механизм действия ингибиторов Н + ,К + -АТФ-азы

Следующим шагом в создании новых ИПП явился синтез эзомепразола, в основу которого положено разделение рацемичес­кой смеси омепразола на право- (R-) и ле-вовращающие (S-) изомеры. Этот способ от­носится к фундаментальным достижениям, его разработчики были удостоены Нобелев­ской премии в области химии в 2001 г. R-форма омепразола значительно менее эффективна, чем S-форма (эзомепразол) из-за их различий в биохимической доступ­ности. Большая часть R-формы подвергает­ся метаболизму в печени и не достигает па­риетальной клетки. Эти преимущества метаболизма эзомепразола находят реали­зацию в большей площади под кривой "концентрация-время" (AUC) по сравнению с таковой для омепразола. Применение эзо­мепразола позволяет эффективнее подав­лять выработку кислоты в желудке у здоро­вых добровольцев и больных ГЭРБ, при оценке в первые или пятые сутки лечения. Продолжительность сохранения рН < 4 в желудке при использовании эзомепразола была на 10-15% выше, чем при использова­нии ИПП первого поколения. Кривая зависимости эффективности подавления выра­ботки кислоты от дозы препарата выходит на плато при дозе эзомепразола 40 мг/сут-ки. Способность эзомепразола быстро и эф­фективно подавлять выработку кислоты мо­жет быть использована при проведении диагностического теста с ИПП при подозре­нии на ГЭРБ. По данным большинства ис­следований, чувствительность теста с эзоме-празолом составляет 80-90% при однократном назначении 40 мг препарата в течение 5 дней. По результатам мета-анали­за, эффективность эзомепразола в лечении ГЭРБ на 10% превышала эффективность других ИПП в краткосрочной и долгосроч­ной (6 месяцев) перспективе. Следует под­черкнуть, что поскольку основным предик­тором клинической эффективности ИПП является способность этих препаратов дли­тельно контролировать выработку кислоты, а у эзомепразола эта способность максималь­ная, экономически не оправдано проводить исследования по сравнению эффективности эзомепразола и рабепразола.

Рис. 2.
Нексиум имеет преимущества метаболизма, в результате большее количество препарата доставляется к месту действия и ингибирует протонные помпы

Рис. 3.
Значения площади под кривой зависимости концентрации от времени выше у Нексиума, чем у омепразола на каждый мг вещества, и ПКК возрастает более значительно по отношению к дозе

Рис. 4.
Влияние эзомепразола и других ИПП на внутрижелудочнай рН у пациентов ГЭРБ

Рис. 5.
Частота заживления эзофагита через 8 недель, ИПП / изомер ИПП vs омепразол

Рис. 6.
Нексиум-тест для верификации ГЭРБ

Другой областью использования ИПП является применение их для лечения крово­точащей пептической язвы. Коагуляция и агрегация тромбоцитов не наступают в кис­лой среде, в которой кровяной сгусток быстро распадается, а пепсин инактивиру-ется при значениях рН < 5. Показано, что эзомепразол, вводимый внутривенно или внутрь, поддерживает рН в желудке < 4 в течение более длительно, чем пантопразол вводимый внутривенно.

Не все ИПП одинаково эффективны. Су­ществуют значительные различия в фармако-кинетике и метаболизме эзомепразола и ИПП первого поколения, что находит отра­жение при контроле выработки кислоты в желудке и клинических проявлениях кисло-тозависимых заболеваний.

Не все ИПП одинаковы:

• Путь метаболизма
• Фармакокинетика
• Способность подавлять кислотопродукцию
• Клиническая эффективность!