Фармакологическая группа — Регуляторы потенции. Фосфодиэстеразы Ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа препараты

Известно, что эректильная дисфункция не нарушает работы других систем и органов, а также не угрожает жизни и здоровью мужчины, такое половое расстройство воспринимается крайне тяжело с точки зрения психоэмоционального фона. Волнения по поводу качества потенции и эрекции сопровождают мужчину практически всю его осознанную жизнь, даже если на то нет видимых причин.

На сегодняшний день существует множество натуральных препаратов, что помогают предупреждать эректильные расстройства, а также сильнодействующих стимуляторов эрекции при полной дисфункции. Самыми эффективными и быстро действенными признаны ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, обеспечивающие мужчине 100% эрекцию независимо от этиологии эректильной дисфункции и степени ее тяжести.

Общие принципы лечения

Прежде чем подбирать препараты для лечения расстройств половой системы, мужчине важно точно установить соматические и психические предпосылки расстройств. Повлиять на эрекцию могут следующие факторы:

• прием сильнодействующих лекарственных средств;
• наличие сопутствующих системных заболеваний;
• образ жизни (пассивное поведение, вредные привычки, переедание и т. п.);
• частые стрессы и депрессии.

Если после устранения таких предпосылок эректильной дисфункции, проблема не была решена, можно прибегнуть для начала к помощи психотерапевта или сексолога. Консервативными способами лечения могут быть коррекция питания, отказ от вредных привычек, занятие спортом, похудение, устранение ситуаций, что приводят к стрессам и депрессиям. Кроме того, восстановить эрекцию может лечение основного заболевания, будь то сахарный диабет, гормональные нарушения и др.

Медикаментозный метод лечения подразумевает:

1. Прием таблеток для перорального или подъязычного применения.
2. Инъекции в пещеристые тела или мочеиспускательный канал вазоактивных препаратов.

Также помочь достигнуть крепкой эрекции незадолго до близости с женщиной могут препараты ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа или препараты альфа-1-блокаторы.

Для справки! Принимать альфа-1-блокаторы или ингибиторы фосфодиэстеразы 5 можно только по назначению медицинского специалиста. Он же устанавливает приемлемую дозировку, так как в случае нерационального применения средство может оказаться неэффективным или вызвать побочные эффекты.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

На сегодняшний день самыми востребованными для терапии эректильной дисфункции считаются медикаментозные средства ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, имеющие уникальные фармакокинетические свойства, а также относительную безвредность и клиническую эффективность.

Применение этих средств целесообразно и может быть пояснено следующими обстоятельствами:

• такие средства являются адаптированной терапией первой линии;
• применение таких средств длится уже более 30 лет;
• клинические испытания неоднократно подтверждали их эффективность;
• они удобные в применении;
• доказан на практике миллионов мужчин профиль безопасности.

Фармацевтические компании выпускают множество препаратов для стимуляции эрекции. К группе ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа относят следующие из них:

1. - или же селективный ингибитор PDE5, который был впервые выпущен в 1996 году. В составе препарата предусмотрен синтетический компонент с одноименным названием силденафила цитрат, а его процент эффективности приравнивают к внутрикавернозной терапии. Принимать таблетку нужно за 1 час до полового акта, приблизительная суточная дозировка составляет 50–100 мг. Действие препарата сохраняется в течение 4 часов.
2. Варденафил - высокоселективный ингибитор новый и усовершенствованный препарат, что неоднократными клиническими испытаниями подтвердил свою высокую биологическим эквивалентом эффективность. Принимать такой препарат нужно 1 раз в день за полчаса до полового акта, а его действие сохраняется в течение 4-5 часов. Суточная дозировка составляет примерно 10-20 мг варденафила.
3. Тадалафил - селективный ингибитор, что появился в продаже относительно недавно, но уже проявил свою высокую эффективность в восстановлении эректильной функции. Структура и принцип действия немного отличается от Силденафила, его селективность меньше, чем у первого препарата. Эффективность компонентов таблеток длится 36 часов. Принимать препарат нужно в дозе 10-20 мг незадолго до полового акта. Кроме того такое средство совместимо с пищей и алкоголем, чего не скажешь о предыдущих вариантах препаратов.
4. Уденафил - новый селективный обратимый ингибитор, обеспечивающий мужчине легкое достижение эрегированного состояния. Принимать таблетки нужно за 30-90 минут до предполагаемого соития с женщиной, причем его действие будет сохраняться около 12 часов. Важно соблюдать условия, оговоренные в инструкции, так как все препараты такой группы обладают побочными эффектами и противопоказаниями.
5. - еще один представитель ингибиторов фосфодиэстеразы 5, который также расширяет сосуды, позволяя крови легче поступать к половым органам, обеспечивая 100% эрекцию. Терапевтическая эффективность такого средства составляет 80%, принимать таблетку нужно за 15-20 минут до предполагаемого акта. Действенность препарата сохраняется в течение 6 часов, препарат можно совмещать с пищей и алкоголем. Средняя дозировка при этом составляет около 100 мг в сутки.

Для справки! Большинство препаратов такого плана для стимуляции эректильной функции обеспечивают расширение сосудов, расслабление мышц, благодаря чему достичь эрекции будет намного легче и быстрее. Кроме того такие препараты не желательно совмещать с приемом жирной пищи или алкогольных напитков, так как это может существенно снизить эффективность и всасываемость компонентов таблеток.

Перед тем как принимать вышеуказанные медикаменты в форме таблеток для восстановления эректильной функции, мужчина должен получить рекомендации по поводу оптимальной дозировки того или иного ингибитора, так как передозировка может привести к серьезным побочным эффектам.

Кроме того, о наиболее безопасных препаратах для улучшение потенции можно узнать .

Противопоказания и побочные явления

Не секрет, что лекарственные средства с синтетическими компонентами всегда имеют строгий перечень противопоказаний, а также могут вызывать побочные эффекты. То же самое можно сказать и об ингибиторах ФДЭ-5, которые противопоказаны в следующих случаях:

• возраст младше 18 лет;
• гиперчувствительность состава;
• параллельный прием таблеток с органическими нитратами в составе;
• патологии и нарушения функциональности сосудов и сердца, что не приемлют чрезмерной сексуальной активности;
• потеря зрения на фоне неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва;
• прием других средств для эрекции и Доксазозина;
• хроническая почечная недостаточность и прием таких стимуляторов больше 2 раз в неделю;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы или нехватка лактазы.

Самыми типичными побочными явлениями нерационального применения таких препаратов являются головные боли, тошнота и позывы к рвоте, головокружение, нарушенное зрение (недостаточная концентрация и световосприятие), отечность носа и ринит, покраснение лица, одышка.

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы

В.В. Архипов

В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофилли-на и рофлумиласта.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, теофиллин, рофлумиласт, хроническая обструктивная болезнь легких.

Введение

К ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ) относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Так, например, теофиллин является бронхолитиком, папаверин и дротаверин относятся к группе спазмолитиков, милринон используется при острой сердечной недостаточности, силденафил и тадалафил - основные средства в терапии эректильной дисфункции, а рофлумиласт обладает выраженной противовоспалительной активностью. Несмотря на различия терапевтических эффектов, все перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингиби-рованию активности различных типов ФДЭ.

В человеческом организме обнаружено 11 типов ФДЭ. Одни типы этого фермента распространены достаточно широко, другие встречаются лишь в определенных клетках и тканях. В одной и той же ткани содержатся ФДЭ разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов ФДЭ могут оказывать узкоспециализированное действие на функцию отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения ФДЭ в организме .

Настоящий обзор посвящен двум ингибиторам ФДЭ, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофиллину и рофлумиласту.

I Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Роль ФДЭ в регуляции передачи сигналов

Передача сигнала в клетках требует участия вторичных посредников. Так, например, стимуляция Р2-адренорецепторов приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофос-фата (цАМФ). Воздействие оксида азота (N0) также обусловливает синтез вторичного посредника, в этом случае в клетках вырабатывается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (рис. 1).

Вторичные посредники стимулируют проте-инкиназы, которые фосфорилируют ряд других белков, вызывая тем самым различные изменения биохимических процессов внутри клетки. К примеру, накопление цАМФ в мышцах бронхов вызывает их расслабление, в миокарде - увеличивает число сердечных сокращений, в юк-стагломерулярных клетках почек - увеличивает продукцию ренина. А опосредованный N0 синтез цГМФ вызывает вазо- и бронходилатацию.

Фосфодиэстеразы, в свою очередь, инакти-вируют молекулы вторичных посредников, что предотвращает патологически избыточную стимуляцию клеток. При этом активность ФДЭ определяется концентрацией субстрата, поэтому активность ФДЭ возрастает при высокой концентрации цАМФ, в то время как при низких концентрациях вторичных посредников ФДЭ остаются неактивными .

Ингибирование ФДЭ дает возможность существенно усилить воздействие гормонов и других биологически активных веществ на клетки и ткани организма. Поскольку ФДЭ участвуют в значительном количестве физиологических процессов, воздействие на этот фермент позволяет контролировать множество физиологических и патологических процессов.

цАМФ-зависимая ФДЭ (тип 3)

Адреналин, Норадреналин сальбутамол и др.

цГМФ-зависимая ФДЭ (тип 5)

Эндотелий или эпителий

L-аргинин

Бронходилатация и вазодилатация

Рис. 1. Место ФДЭ в регуляции передачи сигнала в клетках. АМФ - аденозинмонофосфат, АТФ - аденозин-трифосфат, ГМФ - гуанозинмонофосфат, ГТФ - гуанозинтрифосфат, AC - аденилатциклаза, GC - гуани-латциклаза, Gs - регуляторный G-протеин, NOS - NO-синтетаза, p-AR - p-адренорецептор.

Для терапии бронхообструктивных заболеваний наибольшее значение имеют ФДЭ трех типов:

ФДЭ-3 и ФДЭ-5 участвуют в регуляции бронхиального тонуса, ингибирование этих ферментов вызывает бронходилатацию. Однако наряду с клетками бронхов ФДЭ этих типов встречаются в клетках миокарда и сосудов. Таким образом, блокада ФДЭ-3 и ФДЭ-5 может приводить к нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы, которые, к примеру, наблюдаются при назначении теофиллина;

ФДЭ-4 присутствует в большинстве клеток иммунной системы. Подвид ФДЭ-4В был обнаружен в нейтрофилах и моноцитах, а ФДЭ-4D встречается в Т-лимфоцитах . Селективное ингибирование ФДЭ-4 приводит к сокращению числа и активности нейтрофилов и эози-нофилов . В миокарде и сосудах ФДЭ-4 не встречается, что гарантирует отсутствие у ингибиторов ФДЭ-4 нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Но вместе с тем ФДЭ-4D имеется в нейронах, контролирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и рвотный рефлекс и подавление его активности могут вызывать тошноту и рвоту . Непосредственное влияние ингибирования ФДЭ на тонус бронхов обсуждается, однако ингибиторы ФДЭ этого типа не оказывают выраженного бронхолитическо-го действия .

Теофиллин

Бронхолитическое действие теофиллина было обнаружено в 1912 г. . Формально, теофиллин

является неселективным ингибитором ФДЭ любых типов. Однако ингибирующее влияние тео-филлина на ФДЭ разных типов существенно различается. Например, активность теофиллина в отношении ФДЭ-3 и ФДЭ-5 существенно выше, чем в отношении ФДЭ-4.

Кроме того, теофиллин способен ингибиро-вать синтез фактора некроза опухолей а (TNF-а)1 и лейкотриенов . Также в исследованиях была доказана способность теофиллина снижать активность нуклеарного фактора кВ - регулятора транскрипции, принимающего участие в воспалительном ответе у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой .

Еще одним интересным свойством препарата является его способность восстанавливать активность деацетилазы гистонов 2-го типа (Ыв^пе deаcetylаse 2 - HDAC2). Этот фермент необходим для реализации противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). У курящих больных под воздействием супероксидного аниона (02) и N0 происходит "поломка" HDAC2, которая приводит к уменьшению противовоспалительной активности ГКС . Теофиллин способен восстанавливать активность поврежденной HDAC2 и тем самым повышать эффективность терапии ГКС. У некурящих больных

1 Фактор некроза опухолей а - многофункциональный про-воспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами. Отвечает в том числе и за системные проявления хронической обструктивной болезни легких: повышенный уровень TNF-а в крови способствует развитию ишемической болезни сердца.

теофиллин также повышает активность HDAC2 . Важно отметить, что это свойство теофил-лина проявляется даже при назначении низких доз препарата (порядка 400 мг/сут), которые являются безопасными в плане возможных нежелательных действий .

Наряду с ингибированием ФДЭ теофиллин проявляет свойства неселективного антагониста аденозиновых рецепторов2 . Блокада этих рецепторов может обусловливать развитие тахи-аритмий у больных, получающих теофиллин.

В целом, для теофиллина характерно дозоза-висимое действие. При этом в терапевтических дозах препарат снижает активность ФДЭ лишь на 15%. С одной стороны, этого достаточно для реализации бронхолитического эффекта, который тем не менее уступает аналогичному действию современных ингаляционных бронхоли-тиков . С другой стороны, увеличение дозы теофиллина представляет существенный риск для больных из-за развития нежелательных явлений. Потенциальные достоинства теофил-лина существенно ограничены очень узким диапазоном терапевтической концентрации - от 10 до 15-20 мкг/мл . При концентрации ниже 10 мкг/мл препарат не оказывает бронхо-литического действия, а в концентрации выше 20 мкг/мл вызывает тошноту, диарею, беспокойство, нарушение сна. Более существенное повышение концентрации теофиллина способно вызывать рвоту, кровотечения из ЖКТ, судорожный синдром и нарушения сердечного ритма.

Доза теофиллина должна быть выбрана таким образом, чтобы концентрация препарата в крови не выходила за рамки терапевтического диапазона. На практике выполнить это условие довольно трудно, так как на фармакокинетику теофилли-на оказывает разнонаправленное влияние целый ряд факторов.

При приеме внутрь препарат достаточно быстро и полно всасывается. Метаболизм теофил-лина происходит в печени под воздействием цитохрома Р4503 и подвержен существенным вариациям. В среднем период полувыведения теофиллина из организма составляет 8,7 ч . Однако у курящих метаболизм теофиллина происходит более интенсивно, а период полувыведения составляет 4,5-5 ч. У детей период полувыведения еще короче - 3,5 ч, но при хронических заболеваниях печени или у больных

2 Аденозин, взаимодействуя с А2-рецепторами, тормозит проведение в атриовентрикулярном узле за счет снижения концентрации цАМФ.

3 Непосредственно за деметилирование теофиллина отвечает

изофермент 1А2.

с сердечной недостаточностью период полувыведения может удлиниться до 20-30 ч. Напитки, содержащие кофеин, ускоряют метаболизм теофиллина.

Недавняя вакцинация, острые инфекции, включая герпес, напротив, замедляют метаболизм теофиллина в организме. Параметры фар-макокинетики теофиллина зависят от массы тела (у больных ожирением наблюдается более медленный метаболизм) и от времени суток. Например, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2-3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность цитохрома Р450 в печени, способны изменять клиренс теофиллина. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5-му дню приема уменьшает величину клиренса теофил-лина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40% . Эффект циметидина проявляется через 24 ч после приема препарата и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличивать клиренс теофиллина на 50-75% .

Таким образом, достоверно предсказать скорость метаболизма теофиллина в организме практически невозможно. Поэтому безопасность применения теофиллина можно обеспечить лишь при индивидуальном подборе дозы с проведением терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови .

С появлением более активных и безопасных ингаляционных бронхолитиков теофиллин постепенно утратил центральное место в терапии бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем этот препарат может применяться в низких дозах у курящих больных как средство, восстанавливающее активность HDAC2 (см. выше).

Аминофиллин

В нашей стране теофиллин довольно широко применяется в практике скорой помощи в виде аминофиллина4. Массовое содержание теофиллина в аминофиллине составляет 79%, т.е. в стандартной ампуле, содержащей 10 мл 2,4% раствора аминофиллина, содержится 190 мг безводного теофиллина.

4 Аминофиллин представляет собой комбинацию теофиллина и этилендиамина в соотношении 2: 1. В этой комбинации этилендиамин применяется для увеличения растворимости теофиллина.

При быстрой внутривенной инфузии связь концентрации препарата в крови с его дозой описывается следующим уравнением:

где С - концентрация препарата в крови, LD -нагрузочная доза, V, - объем распределения (для теофиллина V, составляет 0,5 л/кг).

Таким образом, каждый 1 мг/кг теофиллина, вводимого внутривенно, обеспечивает прирост концентрации на 2 мкг/мл (1 [мг/кг]/0,5 [л/кг]). Если необходимо обеспечить концентрацию теофиллина в крови на уровне 10 мкг/мл (это нижнее значение терапевтического диапазона препарата), следует ввести 5 мг/кг теофилли-на5. Например, для больного с идеальной массой тела 75 кг нагрузочная доза теофиллина составит 375 мг (5 [мг/кг] х 75 [кг]). Поскольку на долю теофиллина приходится 79% от массы аминофиллина, 375 мг теофиллина соответствует 474 мг аминофиллина, или почти двум стандартным ампулам по 10 мл 2,4% раствора. Обычно на практике расчет нагрузочной дозы аминофиллина не производится, в результате большинство больных получают недостаточные дозы препарата.

Приведенные выше примеры расчетов справедливы только в том случае, если больной в последние 24 ч не получал теофиллин. Если препарат уже применялся, нагрузочную дозу следует уменьшить, опираясь на значения концентрации препарата в крови. При этом доза препарата рассчитывается по формуле

желаемая

измеренная

где С - концентрация препарата в крови, D - доза теофиллина, V, - объем распределения.

После быстрого6 введения нагрузочной дозы больного переводят на поддерживающую инфу-зию, скорость которой для некурящих взрослых лиц составляет 0,4 мг/кг/ч. У детей, пожилых и лиц с хроническими заболеваниями сердца и печени поддерживающая доза может существенно различаться, поэтому для них были разработаны детализированные рекомендации7. Однако эффективная и безопасная терапия аминофил-лином практически невозможна без многократного мониторинга концентрации теофиллина в крови.

5 В расчетах учитывается идеальная масса пациента.

7 См., например, одобренную FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) профессиональную инструкцию по медицинскому применению аминофиллина (http://www.drugs.com/pro/aminophylline-injection.html).

Рофлумиласт

Рофлумиласт - первый и пока единственный селективный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии ХОБЛ. Препарат отличает высокая селективность: рофлумиласт примерно в 10 000 раз более активно блокирует ФДЭ-4, чем ФДЭ других типов . Еще один селективный ингибитор ФДЭ-4 - циломиласт прошел ряд клинических исследований у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, но так и не был одобрен из-за плохой переносимости.

Рофлумиласт практически одинаково блокирует ФДЭ-4В (регуляция активности нейтро-филов и синтеза TNF-a) и ФДЭ-4D (содержится в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс). В отличие от рофлумиласта циломиласт проявляет большую активность в отношении ФДЭ-4D, что обусловило высокую частоту нежелательных явлений и плохую переносимость препарата .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ин-гибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5 и, как следствие, не обладает прямым бронхолитическим эффектом. Вместе с тем рофлумиласт оказался примерно в 10 000 раз более активным, чем теофиллин, в отношении ФДЭ-4. Например, чтобы заблокировать активность ФДЭ-4 на 50%, потребуется более 10 000 нмоль теофиллина или менее 1 нмоль рофлумиласта . Различие в активности между препаратами имеет большое клиническое значение. В частности, для снижения синтеза TNF-a на одинаковую величину потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта .

Рофлумиласт подавляет хемотаксис и адгезию нейтрофилов, тем самым снижая число этих клеток в ткани дыхательных путей у больных ХОБЛ. В исследованиях in vitro рофлу-миласт также снижал активность нейтрофи-лов, блокируя синтез нейтрофильной эластазы, НАДФ-оксидазы и металлопротеаз, т.е. всех основных факторов, приводящих к необратимому повреждению бронхов и паренхимы легких при ХОБЛ. Одновременно рофлумиласт снижал активность макрофагов, Т-лимфоцитов и эозино-филов .

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумила-ста абсолютное число нейтрофилов и эозинофи-лов в мокроте сократилось на 35,5% (р = 0,002) и 50% (p < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эозино-фильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня TNF-a в крови .

Рофлумиласт

N-оксид рофлумиласта

Рис. 2. Метаболизм рофлумиласта.

Хотя прямых сравнительных клинических исследований рофлумиласта и ГКС не проводилось, можно предположить, что рофлумиласт у больных ХОБЛ оказывает существенно более выраженное противовоспалительное действие, чем ГКС. В частности, снижение числа нейтрофилов в мокроте через 4 нед терапии рофлумиластом оказалось более выраженным, чем при применении высоких доз беклометазона (2 мес) и флути-казона (13 нед) .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не оказывает прямого бронхолитического действия, но при регулярном применении у больных ХОБЛ спустя 2-4 нед отмечается значимый прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) . Вероятно, рофлумиласт влияет на бронхиальную проходимость опосредованно, благодаря своему противовоспалительному действию. В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, величина ОВФ1 к концу наблюдения оказалась на 39-58 мл выше, чем в группе плацебо . Таким образом, влияние рофлумиласта на показатели спирометрии у больных ХОБЛ вполне сопоставимо с таковым ингаляционных ГКС или ß2-агонистов длительного действия.

При совокупном анализе данных двух крупных исследований было выявлено, что рофлуми-ласт в сравнении с плацебо снижал количество обострений у больных ХОБЛ на 17% . При этом оказалось, что эффективность рофлумила-ста различалась в зависимости от фенотипа заболевания. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Например, в подгруппе больных с IV стадией ХОБЛ по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) разница в количестве обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р = 0,02) . Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. При ретроспективном анализе данных двух исследований

рофлумиласта было отмечено, что у больных, имевших два и более обострений в год, предшествовавший включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у больных с редкими обострениями -только на 16,6% .

У больных ХОБЛ нецелесообразно назначать рофлумиласт в виде монотерапии, так как этот препарат не оказывает быстрого бронхолитиче-ского действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синергиста ингаляционных ГКС, Р2-агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение ро-флумиласта больным, получающим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 38,8% и увеличить величину ОФВ1 на 60 мл в сравнении с терапией салметеро-лом . В сочетании с ингаляционными ГКС ро-флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 19,8%, а при одновременном применении рофлумиласта с тиотропием наблюдалось на 23,2% меньше обострений, чем в группе тиотропия . При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами заболевания различия в количестве обострений достигали 45,5%.

Рофлумиласт быстро и полно всасывается (биодоступность при назначении внутрь 80%). Пиковая концентрация рофлумиласта в крови у здоровых добровольцев достигается уже через 1 ч после приема препарата . В печени рофлумиласт под воздействием системы цито-хромов Р450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до ^оксида рофлу-миласта (рис. 2), который по своей активности и селективности практически не отличается от ро флумиласта .

^оксид рофлумиласта в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении суток (рис. 3) и отвечает за 90% от общей инги-бирующей активности препарата. За метаболизм ^оксида рофлумиласта отвечает CYP3A4.

Одинаковая активность препарата и его метаболита является крайне редким примером в

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время, ч

N-оксид рофлумиласта -■>- Рофлумиласт

Рис. 3. Уровень рофлумиласта и его активного метаболита в плазме после однократного приема.

фармакологии. Благодаря этому обстоятельству действие препарата практически не зависит от вариаций в скорости метаболизма: при интенсивном метаболизме в крови повышается количество ^оксида рофлумиласта, у больных с медленным метаболизмом выше концентрация рофлумиласта, однако в обоих случаях действие препарата остается на одинаковом уровне .

Кроме того, это обстоятельство снижает риск нежелательного взаимодействия рофлумиласта с различными индукторами и ингибиторами системы цитохрома Р450. В многочисленных исследованиях не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с антацидами, эритромицином, кетоконазолом и дигоксином . Значимое влияние на концентрацию рофлумиласта в крови могут оказать только два препарата:

Рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность последнего на 58% ;

Антидепрессант флувоксамин (феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69% .

Данные о безопасности рофлумиласта опираются на результаты 14 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняло участие 12 054 больных ХОБЛ, при этом 1232 пациента получали рофлумиласт как минимум в течение года.

В целом препарат хорошо переносится. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые отмечались в клинических исследованиях, были расстройства со стороны ЖКТ

(тошнота, диарея) и снижение массы тела. Тошнотой прием рофлумиласта сопровождался у 2,9% больных, а диарея развивалась у 5,9% пациентов . Эти нежелательные эффекты связаны с инги-бированием ФДЭ-4 в ЖКТ и не угрожают общему состоянию больного, а также в большинстве случаев не требуют отмены препарата. Спустя 1 мес от начала приема препарата у 69-74% больных, имеющих это нежелательное явление, тошнота и диарея полностью регрессируют .

Уменьшение массы тела в первые недели лечения отмечают 3,4% больных. Средняя потеря массы составляет 2,5 кг . Принято считать, что этот эффект связан с активацией липолиза и в большей степени свойственен для лиц с ожирением: у больных со сниженным питанием потери массы тела практически не происходит .

Вместе с тем в сравнении с группой плацебо больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии в группе рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечно-сосудистую систему. У пациентов, получавших рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо .

При анализе случаев важных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) было выявлено, что в группе рофлумиласта (п = 6563) они наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (п = 5491) .

Список литературы

Boswell-Smith V. et al. // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 147. P. S252.

Jeon Y. et al. // Cell. Mol. Life Sci. 2005. V. 62. P. 1198. Wang P. et al. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. P. 170. Erdogan S., Houslay M.D. // Biochem. J. 2003. V. 321. Pt. 1. P. 165.

Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081. Tenor H. et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 118. P. 1727. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors . LeadDiscovery. 2006 // http://www. leaddiscovery.co.uk/reports/Phosphodiesterase-library.html

8. Mehats C. et al. // FASEB J. 2003. V. 17. P. 1831.

9. Bernocchi D. et al. // J. Int. Med. Res. 1988. V. 16. P. 1.

10. Deree J. et al. // Clinics (Sao Paulo). 2008. V. 63. P. 321.

11. Peters-Golden M. et al. // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 589.

12. Umeda M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2002. V. 128. P. 130.

13. Hakim A. et al. // Drugs. 2012. V. 72. P. 1299.

14. Ito K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. V. 99. P. 8921.

15. Spears M. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. P. 1010.

16. Müller C.E., Jacobson K.A. // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. V. 200. P. 151.

17. Essayan D.M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 671.

18. Aronson J.K. et al. // Br. Med. J. 1992. V. 305. P. 1355.

19. Jusko W.J. et al. // J. Pharm. Sci. 1979. V. 68. P. 1358.

20. Weinberger M., Hendeles L. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1380.

21. Ram F.S. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V. 12. P. 132.

22. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.

23. Giembycz M.A. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. P. 1361.

24. Barnes N.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 736.

25. Confalonieri M. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 583.

26. Boszormenyi-Nagy G. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2005. V. 2. P. A544.

27. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 563.

28. Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 154.

29. Aaron S.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 545.

30. Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.

31. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

32. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 553.

33. Bethke T.D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 26.

34. Lahu G. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2010. V. 49. P. 589.

35. Nassr N. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 660.

36. Lahu G. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 47. P. 236.

37. Lahu G. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2008. V. 48. P. 1339.

38. Nassr N. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 68. P. 580.

39. von Richter O. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. P. 613.

40. Calverley P.M.A. et al. Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona, Spain, 18-22 September, 2010. Poster 4732.

41. Gross N. et al. // Chest. 2010. V. 138. P. 466A.

42. Rabe K.F. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 53.

43. White W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. A3092.

Новые книги издательства "Атмосфера"

Терминология клинических исследований: Словарь терминов и сокращений. Авторы Мелихов О.Г., Рудаков А.Г.

В словаре приведены основные международные термины (около 1000 единиц) и сокращения (600 единиц), встречающиеся в материалах клинических исследований лекарственных средств, дан их перевод и, где необходимо, пояснения.

Описание проведенных клинических исследований и их результаты являются существенной частью документации, которая передается в Министерство здравоохранения Российской Федерации в составе регистрационного досье - заявки на регистрацию лекарственного средства. Настоящее издание ставит своей целью способствовать правильному переводу и надлежащему толкованию наиболее распространенных терминов и определений. 136 с. Для переводчиков документации клинических исследований, специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей, специалистов в области регистрации лекарственных средств, всех врачей, интересую-

щихся клиническими исследованиями.

Для цитирования: Новый подход к лечению больных эректильной дисфункцией: постоянный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (Обзор литературы) // РМЖ. 2008. №9. С. 620

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) яв-ля-ются в настоящее время препаратами выбора в ле-че-нии эректильной дисфункции (ЭД) . Эти препараты характеризуются удобством в применении, высокой эф-фективностью и хорошей переносимостью.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с действием на систему оксид азота NO - циклический гуанозин монофосфат (рис. 1). Угнетение разрушения последнего приводит к резкому росту его концентрации в клетках, в которых основной формой фосфодиэстераз является именно ФДЭ-5. В гладкомышечных клетках это вызывает расслабление, что в случае кавернозных артерий позволяет усиливать приток крови к кавернозным телам и, как следствие, способствует развитию эрекции.
Длительное время препараты из группы ингибиторов ФДЭ-5 рассматривали в качестве симптоматической терапии, принимаемой «по требованию». Однако в последнее время стало появляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 (табл. 1) .
Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются (табл. 2) и значительно более длительный период действия тадалафила (Сиалис) сделал данный препарат наиболее предпочтительным для постоянного при-ема . Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов ФДЭ-5 с применением тадалафила.
Основные предполагаемые преимущества применения ингибиторов ФДЭ-5 в качестве постоянной терапии можно условно разделить на пять взаимосвязанных между собой групп:
1. Повышение эффективности лечения.
2. Достижение большей «естественности», спонтанности половой жизни.
3. Возможность «излечения» эректильных нарушений.
4. Улучшение кровоснабжения кавернозных тел.
5. Благоприятное действие на сердечно-сосу-ди-стую систему в целом.
Уже в первых сравнительных исследованиях применения ингибиторов ФДЭ-5 «по требованию» и их длительного приема было показано, что эффективность последнего подхода, как минимум, не уступает общепринятому методу лечения . Так, McMahon и соавт., сравнивали эффективность и переносимость ежеднев-ного приема тадалафила в дозе 10 мг с его приемом в дозе 20 мг перед каждым половым актом у 143 больных ЭД средней и тяжелой степени . В обеих группах было отмечено существенное улучшение эректильной функции, однако среди получавших препарат на постоянной основе оно было достоверно более выраженным. Высокая эффективность постоянного приема тадалафила и силденафила была подтверждена и в ряде других работ .
Значительный интерес представляет также возможность применения постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в лечении пациентов, у которых прием этих препаратов «по требованию» был неэффективным или недостаточно эффективным. Актуальность данного вопроса определяется тем, что доля подобных пациентов достигает 30-40% . Данные проведенных исследований показывают, что такой подход позволяет добиться существенного улучшения эректильной функ-ции у 10-20% пациентов, исходно не отвечавших на лечение ингибиторами ФДЭ-5 .
Кроме того, применение ингибиторов ФДЭ-5 на постоянной основе позволяет улучшить состояние эректильной функции в таких тяжелых для лечения группах пациентов, как больные сахарным диабетом и перенес-шие радикальную простатэктомию . Возможность улучшения послеоперационной ЭД в последней группе больных в результате ежедневного приема силденафила была изучена Padma Nathan и соавт. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую позадилобковую радикальную простатэктомию и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода, получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через 8 недель после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил, и лишь 4% получавших плацебо . Аналогичные результаты были получены и другими авторами .
В последние годы получен ряд данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 у части больных ЭД может позволить излечить это заболевание, то есть после прекращения приема препаратов эректильная функция остается нормальной . Так, Sommer и соавт. показали, что прием силденафила в дозе 50 мг на ночь в течение года не только сопровождался значительным улучшением эректильной функции в период лечения, но и сохранением способности к достижению эрекции через 1 месяц после его окончания у части больных . Кроме того, после окончания лечения авторы отметили достоверное усиление кровотока в кавернозных артериях по данным фармакодопплерографии.
Показано также восстановление эректильной функ-ции после лечения другим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, тадалафилом. Caretta N. и соавт. наблюдали 60 мужчин с эректильной дисфункцией в возрасте от 60 до 70 лет, которые получали тадалафил в дозе 20 мг через день в течение 3 месяцев . Перед началом лечения всем больным было выполнено ультразвуковое исследование толщины стенки сонных артерий. При повторном обследовании через 1 месяц после прекращения приема препарата восстановление эректильной функции отмечено у 25 больных (41,7%). При этом выявлено, что восстановление спонтанных эрекций имело место у 65% пациентов с нормальной толщиной стенок сонных артерий и лишь у 16% пациентов при атеросклеротическом их поражении. Этот факт авторы объясняют меньшей тяжестью поражения артерий полового члена у большинства мужчин с интактными сонными артериями .
Как уже отмечалось ранее, преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в действительности являются взаимосвязанными. Так, именно способность к постоянному достижению эрекции, имеющая место при ежедневном приеме препаратов, является важнейшей характеристикой, не только обеспечивающей большую естественность половой жизни, но и увеличивающей удовлетворенность больных последней. Это, в ко-нечном счете, отражается и на эффективности лечения, которая в случае ЭД оценивается по субъективным ощущениям. Предполагается, что данная закономерность в большей степени касается более молодых пациентов, хотя это продолжает оставаться недоказанным . В то же время улучшение кровоснабжения кавернозных тел, достигаемое прежде всего за счет увеличения длительности ночных эрекций, выполняющих важнейшую трофическую функцию, обеспечивает сохранность гладкомышечной ткани кавернозных тел. Последнее предотвращает развитие ЭД (в случае больных, перенесших радикальные операции) или позволяет восстановить эректильную функцию у части пациентов.
Следует, впрочем, отметить, что в настоящее время особый интерес исследователей, занимающихся изучением ЭД и ее лечения, в том числе в форме постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5, прикован к функциональному состоянию эндотелия. В этой связи следует более подробно остановиться на влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию.
Здоровый эндотелий обладает целым рядом разнообразных функций, однако в современной научной литературе под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение баланса между выделяемыми эндотелиальными клетками вазодилаторами и вазоконстрикторами с преобладанием последних . Ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции играет снижение синтеза и биодоступности оксида азота NO, который обладает не только вазодилатирующим действием, но также является дезагрегантом, угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствует выделению тканевых факторов, повышающих вероятность тромбообразования, что позволяет рассматривать его в качестве основного антиатерогенного медиатора. Оксид азота также является и основным медиатором эрекции, в процессе развития которой его действие приводит к расслаблению гладкомышечных клеток кавернозных тел, что обеспечивает резкое усиление притока к ним артериальной крови. При этом предполагается, что на ранних этапах развития эрекции оксид азота выделяется из нервных окончаний, а в дальнейшем - из их эндотелиальных клеток под действием повышенного давления со стороны тока крови (рис. 2). Развитие эндотелиальной дисфункции нарушает этот процесс, препятствуя достижению достаточного уровня артериального кровотока в кавернозных телах, что приводит к развитию артериогенной ЭД .
Эндотелиальная дисфункция в настоящее время рассматривается в качестве ранней, потенциально обратимой стадии атеросклеротического процесса. Таким образом, на уровне полового члена эндотелиальная дисфункция приводит к развитию ЭД, а к примеру, в коронарных сосудах - к развитию ишемической болезни сердца. На наш взгляд, весьма важным является то, что клинические проявления эндотелиальной дисфункции по существу ограничиваются нарушениями эрекции, тогда как в других сосудистых руслах столь ранние патологические изменения, как правило, протекают бессимптомно. Это определяет значение ЭД в качестве раннего проявления системного сосудистого поражения.
Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию в последние годы было изучено довольно подробно. Причины интереса к данной проблеме очевидны: при эндотелиальной дисфункции имеет место нарушение действия NO, выделяемого эндотелием, а ингибиторы ФДЭ-5 повышают активность биохимического каскада, который как раз оксид азота и запускает.
Наиболее хорошо исследованным является влияние на эндотелиальную функцию коронарных и плечевой артерий препарата силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Применение силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и курящих . Показана также способность силденафила устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции . При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие . Сходные результаты получены и в экспериментальных условиях .
К настоящему времени не вызывает сомнений тот факт, что все три доступных ингибитора ФДЭ-5 улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию после однократного приема . Следует отметить, что данное улучшение значительно более вы-ра-жено у больных артериогенной ЭД. Это, по-види-мо-му, объясняется тем, что при отсутствии нарушений функ-ции эндотелия эффект, оказываемый выделяемым эндотелием NO, приводит к близкой к максимально возможной вазорелаксации и, таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата в ответ на угнетение ФДЭ-5 сопровождается лишь небольшим ее усилением. В случае же исходного снижения активности эндотелиального NO повышение внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата обеспечивает значительно большее усиление вазорелаксации за счет активации незадействованных ранее внутриклеточных механизмов . В то же время следует отметить, что эффекты постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию изучены менее полно.
Действие длительного приема ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на системную эндотелиальную функцию изучено Rosano и соавт. в работе, включавшей 32 больных ЭД, имевших сосудистые факторы риска . Пациенты были разделены на две группы, получавших тадалафил в дозе 20 мг или плацебо через день в течение 4 недель. Системную эндотелиальную функцию оценивали с помощью ультразвукового исследования посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии, а также по уровням эндотелина-1 и нитритов плазмы крови. Прием тадалафила приводил к статистически достоверному улучшению системной эндотелиальной функции, которое сохранялось через две недели после прекращения приема препарата .
В другом исследовании Aversa и соавт. изучали действие длительного приема тадалафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий . В рамках данного открытого пересеченного исследования 20 больных ЭД получали тадалафил в дозе 20 мг через день или по требованию в течение 4 недель. Результаты работы показали, что после 4 недель постоянного приема тадалафила имело место достоверное улучшение эндотелиальной функции кавернозных артерий, а также существенное увеличение числа утренних эрекций. Оба по-ка-зателя значительно превышали таковые после приема препарата «по требованию». Интересно, что улучшение эндотелиальной функции после приема тадалафила на постоянной основе сохранялось и через 2 недели после прекращения лечения .
Результаты этих исследований позволили ряду авторов предположить, что ингибиторы ФДЭ-5 не только не являются опасными для сердечно-сосудистой системы препаратами, но могут рассматриваться в качестве потенциально полезных для нее средств. Клиническая целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 уже доказана в случае легочной и системной гипертензий . Если будет подтверждено, что восстановление нормальной эндотелиальной функции сопровождается улучшением состояния сердечно-сосудистой системы и снижением частоты осложнений, то для длительного постоянного применения ингибиторов ФДЭ-5 откроются новые перспективы.
Таким образом, в настоящее время получено достаточное количество данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 имеет целый ряд преимуществ перед их применением «по требованию». Эти преимущества касаются как повышения эффективности лечения собственно ЭД, так и потенциально благоприятного действия на сердечно-со-су-ди-стую систему. Хотя клинические преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний все еще окончательно не подтверждены, данные проведенных исследований позволяют предполагать, что улучшение функционального состояния эндотелия, отмечаемое на фоне подобного лечения, может сопровождаться снижением числа сердечно-сосудистых осложнений. Фармакокинети-че-ские параметры определяют существенно большее удобство для применения в качестве постоянного лечения ингибитора ФДЭ-5 тадалафила (Сиалис). Посто-ян-ный прием этого препарата в течение нескольких месяцев позволяет у части больных добиться восстановления эректильной функции, а также улучшает состояние как локальной, так и системной эндотелиальной функ-ции, причем это улучшение сохраняется после окончания лечения.

Обзор подготовлен
к.м.н. В.В. Иремашвили (РГМУ)

Литература
1. Hellstrom WJ. Current safety and tolerability issues in men with erectile dysfunction receiving PDE5 inhibitors. Int J Clin Pract. 2007; 61(9): 1547-1554.
2. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU Int 2003; 91: 446-454.
3. Bella AJ, Deyoung LX, Al-Numi M, Brock GB. Daily administration of phosphodiesterase type 5 inhibitors for urological and nonurological indications. Eur Urol. 2007; 52: 990-1005.
4. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Can Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Cure Erectile Dysfunction? Eur Urol. 2006; 49: 979-986.
5. McMahon CG. Treatment of erectile dysfunction with chronic dosing of tadalafil. Eur Urol 2006; 50: 215-217.
6. McMahon CG. Comparison, efficacy, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2: 415-425.
7. Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351-359.
8. Mirone V, Costa P, Damber JE, et al. An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries. Eur Urol 2005; 47: 846-854.
9. Buvat J, Faria G, Wetterauer U, et al. Tadalafil 5mg and 10 mg taken once a day for the treatment of erectile dysfunction improves patient sexual satisfaction. J Sex Med 2007;4(Suppl 1): 91 (abstract no. 84).
10. Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Does the clinical efficacy of vardenafil correlate with its effect on the endothelial function of cavernous arteries? A pilot study. BJU Int. 2006; 98: 1054-1058.
11. McMahon CG. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to ondemand tadalafil. J Sex Med 2004; 1: 292-300.
12. Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A, et al. Treatment strategy for ‘‘non-responders’’ to tadalafil and vardenafil: a real-life study. Eur Urol 2006; 50: 126-133.
13. Padma-Nathan E, McCullough AR, Giuliano F et al. Postoperative nightly administration of sildenafil citrate significantly improves the return of normal spontaneous erectile function after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J Urol 2003; 4(Suppl): 375
14. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical prostatectomy. J Urol 2004; 171: 771-774.
15. Casperson JM, Steidle CP, Pollifrone DL. Penile rehabilitation in a community setting. J Sex Med 2007; 4(Suppl1): 85-86.
16. Sommer F, Schulze W. Treating erectile dysfunction by endothelial rehabilitation with phosphodiesterase 5 inhibitors. World J Urol 2005; 23: 385-392.
17. Caretta N, Palego P, Ferlin A, et al. Resumption of spontaneous erections in selected patients affected by erectile dysfunction and various degrees of carotid wall alteration: role of tadalafil. Eur Urol 2005; 48: 326-332.
18. Иремашвили В.В. Значение исследования эндотелиальной функции у больных эректильной дисфункцией. Дис. … канд. мед. наук. - М., 2006. - 188 с.
19. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1336-1339.
20. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845-851.
21. Kimura M, Higashi Y, Hara K, et al. PDE5 inhibitor sildenafil citrate augments endothelium-dependent vasodilation in smokers. Hypertension 2003; 41: 1106-1110.
22. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over study. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31: 173-183.
23. Vlachopoulos C, Rokkas K, Ioakeimidis N, et al. Prevalence of asymptomatic coronary artery disease in men with vasculogenic erectile dysfunction: a prospective angiographic study. Eur Urol 2005; 48: 996-1002.
24. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232-1240.
25. Ahn GJ, Yu JY, Choi SM, et al. Chronic administration of phosphodiesterase 5 inhibitor improves erectile and endothelial function in a rat model of diabetes. Int J Androl 2005; 28: 260-266.
26. Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol 2005; 47: 214-220.
27. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothelial function in men with erectile dysfunction: a pilot study. Int J Impot Res 2007; 19: 200-207.
28. Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Действие ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на сердечно-сосудистую систему. Болезни сердца и сосудов. 2006; №2: 55-58.

Ингибиторы ФДЭ-5 (фосфодиэстеразы-5) - это лекарственные средства, которые обладают гипотензивным действием и используются для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Эффект от их применения проявляется сразу, но длится недолго. Преимущество этих лекарств состоит в том, что они действуют вне зависимости от причины импотенции - на клеточном уровне они влияют на биохимические процессы, вызывают расширение сосудов и прилив крови к половым органам. В связи с их эффективностью и относительной безопасностью, в продаже можно найти огромное количество аналогов - они могут значительно отличаться по цене, но иметь одинаковый состав.

Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 широко используются для лечения эректильной дисфункции. Если ранее они назначались разово, то в последнее время появились данные, которые указывают на пользу их курсового приема. В отличие от аналогов, эти препараты имеют ряд преимуществ :

• высокая эффективность и быстрое достижение результата;
• возможность полноценного лечения импотенции, а не временное устранение ее симптомов;
• стимуляция кровоснабжения половых органов - это не только приводит к улучшению потенции, но и оказывает профилактику многих заболеваний репродуктивной системы;
• отсутствие отрицательного воздействия на сердце и сосуды.

Благодаря этой группе медикаментов, становится возможной терапия эректильная дисфункция разного происхождения у мужчин любого возраста. Однако, необходимость их применения стоит обсуждать с урологом после сдачи анализов.

Что такое ингибиторы ФДЭ-5

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа - это группа лекарственных средств, популярных не только в урологии. Изначально они были разработаны для лечения заболеваний миокарда и улучшения его кровоснабжения. Однако, в ходе исследований было обнаружено, что более выраженный эффект после их применения наблюдается не в отношении сердца, а в области легких и органов малого таза человека. В связи с этими данными, показаниями к использованию ФЭД-5 могут быть:

• легочная гипертензия;
• различные заболевания репродуктивной системы у мужчин, которые сопровождаются эректильной дисфункцией разной степени;
• импотенция, в том числе возрастая.

Применение нитроглицериновой мази для стимуляции эрекции

Лекарства тестировались на большом количестве пациентов, а сегодня находятся в аптеках в свободном доступе. Их относительная безопасность и минимальное патогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему дает возможность использовать их у мужчин разной возрастной категории.

Механизм влияния препаратов на потенцию

При поступлении в организм ингибиторы ФДЭ-5 воздействуют на системы ферментов. Основной механизм их работы заключается в их влиянии на систему оксид азота — циклический гуанозин монофосфат. Лекарства ингибируют (тормозят) разрушение последнего элемента, в связи с чем значительно повышается их концентрация в некоторых клетках. Это вызывает расслабление гладких мышц и стимулирует наполнение кровью кавернозных тел.

Такой эффект выражается в быстром проявлении эрекции у мужчин. Препараты действуют направленно, то есть не вызывают повышение артериального давления в большом круге кровообращения. Однако, они проявляют активность только при наличии сексуальной стимуляции.

Основные вещества и торговые названия препаратов

В продаже можно найти огромное количество препаратов-ингибиторов ФЭД-5, предназначенных для лечения импотенции и эректильной дисфункции разной степени. Они выпускаются в форме таблеток и могут быть назначены для разового или курсового приема. В их основе находятся 4 основных действующих вещества (силфенафил, варденафил, тадалафил, уденафил), а торговые названия лекарств отличаются.

Силдефанила цитрат

Силденафил - это действующее вещество, которое находится в большинстве препаратов ФЭД-5 для лечения импотенции. Его особенности и механизм действия изучены лучше остальных. Установлено, что вещество является селективным ингибитором, то есть воздействует целенаправленно на клетки, в которых основной фосфоэстеразой является ФЭД 5-го типа.

В аптеках можно найти большое количество препаратов на основе силденафила:

• Силденафил, Виагра - оригинальные средства;
• дженерики - Максигра, Динамико, Сухагра и другие.

Лекарственные средства на основе этого действующего вещества могут быть назначены в дозировке 25, 50 или 100 мг однократно в день. Максимальная его концентрация (450 нг/мл) в плазме крови наблюдается менее, чем через час, а период полувыведения составляет от 3 до 5 часов. Биодоступность препаратов на основе силденафила - 40%.

Таблетки «Прилиджи» − эффективное средство против преждевременной эякуляции

Варденафил

Варденафил близок по механизму действия и эффективности с первым компонентом средств для лечении импотенции. Однако, он назначается и усваивается в более низкой концентрации, поэтому полезен при менее выраженной эректильной дисфункции.

Основные торговые названия лекарств на основе варденафила:

• одноименный препарат и Левитра - запатентованные оригинальные средства;
• индийский дженерик - ДженерикЛевитра.

Медикаменты на основе варденафила назначаются в дозировке 20 мг. Максимальная его концентрация в крови (20 нг/мл) наблюдается менее, чем через час после приема таблетки, а период полувыведения составляет 4-5 часов. Биодоступность препаратов сравнительно низкая - до 15%.

Тадалафил

Тадалафил - еще одно вещество группы ингибиторов ФДЭ-5. Он также оказывает избирательное действие по отношению к ферментным системам, но может влиять также на ФДЭ-11. В такой форме фосфодиэстераза находится в скелетной мускулатуре, поэтому одним из побочных эффектов таких препаратов становятся мышечные боли в спине.

В аптеках также находится ассортимент лекарств на основе тадалафила:

• Сиалис -оригинальное средство;
• дженерики индийского производства - Тадалафил 40, Сиалис Софт, Тадасил и другие.

Дозировка для однократного приема препарата - 20 мг. Максимальная его концентрация в сыворотке крови появляется через 2 часа после приема таблетки и достигает 380 нг/мл, а период полувыведения составляет более 17 часов. У этих средств наблюдается наиболее высокая биодоступность (около 80%).

Уденафил

Уденафил также относится к блокаторам ФЭД-5. Его эффективность была изучена в результате клинических исследований, в ходе которых несколько групп пациентов системно принимали разные концентрации этого действующего вещества и средства с эффектом плацебо. Единственный препарат на основе уденафила - Зидена. При эректильной дисфункции разной степени он назначается в дозировке 50 или 75 мг.

Противопоказания и побочные эффекты

Несмотря на то, что ингибиторы ФЭД-5 считаются наиболее безопасной и перспективной группой медикаментов для лечения эректильной дисфункции, они также имеют противопоказания и могут вызывать побочные эффекты. Так, эти препараты не назначают пациентам при следующих состояниях:

• окклюзия легочных вен;
• патологии сетчатки и различные заболевания зрительного аппарата;
• болезни миокарда и печени;
• возраст младше 18-ти лет.

До тех пор пока животное чувствует себя в опасности и мозговой слой его надпочечников выбрасывает в кровь адреналин, аденилатциклазная система печени остается полностью активированной. В результате концентрация сАМР в клетках-мишенях поддерживается на относительно высоком уровне, что обеспечивает высокую скорость распада гликогена. Но как только опасность исчезает, секреция адреналина прекращается и его содержание в крови быстро падает в результате ферментативного расщепления в печени. По мере того как рецепторы адреналина становятся незанятыми, аденилатциклаза возвращается в неактивное состояние и образование сАМР прекращается. Оставшийся в клетке сАМР разрушается под действием фосфодиэстеразы (рис. 25-13)-фермента, катализирующего гидролиз З-фосфатной связи в сАМР с образованием свободного -аденозин-монофосфата (-АМР):

По мере уменьшения содержания сАМР в цитозоле происходит высвобождение сАМР, связанного с регуляторными субъединицами протеинкиназы.

Рис. 25-13. Действие фосфодиэстеразы на сАМР. Фосфодиэстераза многих тканей активируется ионами Этот эффект непрямой; сначала ионы связываются с регуляторным белком кальмодулином, а затем комплекс -кальмодулин присоединяется к фосфодиэстеразе вызывая активацию фермента.

В результате регуляторные субъединицы соединяются вновь с каталитическими и протеинкиназа переходит в неактивную форму. Фосфорилированная форма киназы фосфорилазы далее подвергается дефосфорилированию так же, как фосфорилаза а, под действием фосфатазы фосфорилазы. Все это возвращает систему гликогенолиза в исходное состояние. Одновременно происходит реактивация гликоген-синтазы путем ее дефосфорилирования.

Характерной особенностью фосфодиэстеразы является то, что она ингибируется кофеином и теофиллином - алкалоидами, содержащимися в небольших количествах в кофе и чае соответственно. Эти алкалоиды пролонгируют или усиливают действие адреналина путем снижения скорости распада сАМР. В ряде тканей фосфодиэстераза активируется ионами Этот эффект обусловлен связыванием ионов со специфическим -связывающим белком, называемым кальмодулином. Комплекс -кальмодулин присоединяется к фосфодиэстеразе и активирует ее. Кальмодулин представляет собой недавно открытый -связывающий белок, широко распространенный во всем животном мире. Почти у всех видов животных кальмодулин имеет одну и ту же аминокислотную последовательность, т.е. в эволюционном смысле это один из наиболее древних и в высшей степени консервативных животных белков. Концентрация ионов в цитозоле регулирует многие функции клетки; в силу этого ионы подобно сАМР, играют важную регуляторную роль как вторичный посредник.

Рис. 25-14. Кальмодулин играет роль медиатора во многих ферментативных реакциях и системах мембранного транспорта, активируемых ионами

Рис. 25-15. Эндокринная ткань поджелудочной железы. Помимо экзокринных, или ацинарных, клеток, синтезирующих пищеварительные ферменты в форме их зимогенов (гл. 24), в поджелудочной железе имеется эндокринная ткань, называемая островками Лангерганса. Остров - ковая ткань состоит из клеток разных типов, выделяющих специфические полипептидные гормоны. А. Общий вид поджелудочной железы. Б. Схематическое изображение островка Лангерганса; показаны типы клеток, перечисленные в табл. 25-5. В. Электронная микрофотография участка островка Лангерганса из поджелудочной железы человека. Видны А- В-и D-клетки.

Кальмодулин участвует в передаче сигнала, вызывающего увеличение концентрации ионов в цитозоле, путем образования комплекса -кальмодулин; далее этот комплекс связывается со специфическим -регулируемым белком, стимулируя его активность (рис. 25-14).