Что такое гепатотоксичность? Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов Группа препаратов оказывающих дозозависимое гепатотоксическое действие.

Шифрин О. С.

Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Возможность развития лекарственного поражения печени надо иметь ввиду при назначении практически любого медикаментозного средства как при отсутствии первичного заболевания данного органа, так, особенно, и при его наличии. Лекарства потенциально отрицательно влияющие на печень условно можно разделить на препараты с прямым гепатотоксическим воздействием и препараты непрямого действия (факультативного), в последнем случае отрицательный эффект проводимой терапии проявляется через развитие идиосинкразических реакций.

При прямом гепатотоксическом воздействии препарата развитие лекарственных реакций зависит от величины принятой дозы, от времени его приема. Гепатотоксические реакции подобного типа воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства людей, принявших токсическое количество медикамента. В отличие от этого, при идиосинкразии лекарственные реакции прямо не связаны с величиной принятой дозы препарата, при этом развитие гепатотоксических реакций происходит только у лиц особо чувствительных к медикаментозному средству.

К группе истинных гепатотоксических препаратов с цитотоксическим воздействием относится тетрациклин, а с преимущественно холестатическим воздействием -анаболические стероиды, литохолевая кислота. Во вторую группу препаратов входят лекарственные средства, вызывающие поражения печени за счет развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности или за счет повреждения клеток печени токсичными метаболитами, образующимися в процессе биотрансформации препаратов (хлорпромазин).

Из антибиотиков наиболее изучено гепатотоксическое воздействие тетрациклина. Его большие дозы (превышающие 2 г в сутки перорально и 1 г при внутривенном введении) вызывают развитие острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами. Препараты с антиметаболическим действием (метотрексат, 6-меркаптопурин и т. д.) приводят к развитию в печени помимо ожирения воспалительной инфильтрации, некрозов, фиброза центральных трактов, альтерации эпителия мелких сосудов. Необходимо учитывать, что при клиническом использовании данных лекарственных средств гепатотоксические реакции могут развиваться не только в ходе лечения, но и в течение 2-3 недель после отмены препаратов, поскольку в этих случаях могут возникать определенные диагностические сложности.

Факультативные гепатотоксические реакции могут вызываться любым лекарственным агентом. Причем характер морфологических измений ткани печени прямо не связан с определенным лекарственным средством. Гораздо более важное значение здесь имеет индивидуальная чувствительность организма (идиосинкразия). Например, поражения печени, вызванные примением метилдопы могут различаться в диапозоне от сравнительно легких форм гепатита до развития подострой дистрофии печени. Подобный тип воздействия на печень может быть характерен для нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП).

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины является успешное купирование боли, которая является основным проявлением многих заболеваний. В большинстве случаев резкое снижение качества жизни пациента связано имеено с этим тягостным чувством (вплоть до развития суицидальных мыслей). Это положение привело к широкому использованию клиницистами различных обезболивающих препаратов. Лидирующею позицию в этом отношении в клинической практике врачей разных специальностей занимают НПВП. Фармакологический аспект действия НПВП связан с блокадой активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простангландинов (важнейших медиаторов боли и воспаления). Помимо клинической эффективности широкое применение данной группы препаратов обусловлено как удобством их практического применения со стороны пациентов, так и относительно невысокой стоимостью. Хотя наиболее широкое использование НПВП нашли в ревматологической практике, с течением времени поле их применение постоянно расширяется. Например, в настоящее время НПВП прочно вошли в общепризнанные схемы лечения болевой формы хронического панкреатита.

Нестероидные противовоспалительные препараты редко вызывают развитие поражений печени, сопровождающихся развитием тяжелого цитолитического синдрома или холестаза. Причем подобные изменения возникают прежде всего при примении очень больших доз препаратов, что обуславливает высокую токсическую концентрацию препарата в гепатоцитах. Терапевтические дозы НПВП могут вызывать гепатотоксические реакции лишь при наличии факторов эндогенной предрасположенности (наличие первичного заболевания печени у пациентов, генетическая предрасположенность и т. д.) , а также при паралельном употреблении алкоголя пациентами, приеме иных лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, при наличии сопутствующей энтеропатии. Последнее сопровождается возможным негативным влиянием НПВП на энтероциты, развитием каскада воспалительных реакций, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови цитокинов, в частности туморнекротизирущего фактора, обладающих выраженным гепатотоксическим действием. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению локального синтеза простагландинов, нарушениям в системе микроциркуляции. Необходимо также учитывать воздействие НПВП на ферментные системы митохондрий, нарушению вследствие этого нормального функционирования системы окислительного фосфолирирования, усилению альтерирующего эффекта свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд НПВП может ингибировать активность фосфодиэстеразы гепатоцитов, что приводит в конечном счете к накоплению в них токсических продуктов метаболизма. И, наконец, НПВП могут связываться с желчными кислоты, что нарушает трансмембранный транспорт последних и дополнительно усиливает всасывание НПВП в повздошной кишке вследствие энтеропеченочной рециркуляции. В генезе НПВП-ассоциированных гепатотоксических реакций важную роль играют иммунопатологические механизмы (реакции гиперчувствительности), при этом комплексы токсичных метаболитов НПВП выступают в роли гаптенов. То есть в развитии подобных форм извращенного иммунного ответа важнейшая роль принадлежит индивидуальной чувствительности пациента (идиосинкразия).

Поскольку мировой рынок насыщен огромным разнообразием различных лекарственных препаратов, в том числе и относящихся к группе НПВП, лечащий врач стоит перед нелегкой дилеммой выбора оптимального для конкретного больного лекарственного средства. В решении данного вопроса помимо клинических особенностей конкретного случая, экономической стороны проблемы огромное значение принадлежит вопросу безопасности лечения, прогнозированию возможной опасности развития осложнений лекарственной терапии. Поскольку то или иное решение о выборе лекарственного средства впрямую связано с экономическим эффектом продвижения конкретного фармакопрепарата на рынке, то проблема напрямую сопряжена с экономическими интересами фармакологических фирм, что может порождать многочисленные спекуляции. Подобная ситуация объективно приводит к нередко тенденциозному характеру анализа клинической документации по данному вопросу, что искажает реальную ситуацию.

Суммарная оценка результатов проведения 5 крупнейших популяционных исследований в США, охватывавших в общей сложности около одного миллиона пациентов, продемонстрировала что частота гепатотоксических реакций возникающих на фоне применения рассматриваемой группы препаратов относительно низка и составляет 1 случай на 10000 пациентов-лет. Причем наиболее часто гепатотоксические реакции развивались при использовании сулиндака (в 5-10 раз чаще, чем при применении других НПВП). Кроме того, анализ случаев НПВС-ассоциированных случаев гепатотоксичности подтвердил прямую зависимость развития данного типа поражений печени от длительности лечения. Каково же реальное значение влияния некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2 ингибиторов) на развитие таких нежелательных эффектов лекарственной терапии как гепатотоксические реакции? Необходимо оговорить, что данный класс лекарственных препаратов создан исключительно для уменьшения негативного воздействия лечения на органы желудочно-кишечного тракта. Огромное практическое значение имеет выяснение истинной роли ЦОГ-2 ингибиторов в развитии гепатотоксических реакций, в частности широко представленного на отечественном рынке препарата нимесулид. Синтезированный в начале 80-х годов прошлого века, препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро всасывается из кишечника. Практически весь нимесулид метаболизирутся в печени, только 1-3% препрата выводится в неизменном виде через почки. Препарат оказывает выраженное обезболивающее и противоспалительное действие. Помимо обратимого ингибирования ЦОГ-2, эффект действия препарата определяется блокадой фосфодиэстеразы, ингибированием действия металлопротеиназ, снижением активности свободных радикалов кислорода. К наиболее важным преимуществам препарата относится достоверно меньшее развитие на фоне его приема НПВП-индуцированных гастродуоденальных эрозий и язв.

Первые сообщения о возможном гепатотоксическом действии нимесулида относятся к 90-м годам прошлого века. Хотя подобные наблюдения и носили немногочисленный характер в некоторых случаях они сопровождались развитием фульминантной печеночной недостаточности, летальными исходами. О более значительном количестве клинических случаев связанных с серьезными нимесулид-ассоциированными гепатотоксическими реакциями стало известно после 1998 года, что, очевидно, указывает на повышенное внимание со стороны медицинской общественности к данной проблеме. Контролирущими медицинскими органами ряда стран (Финляндии, Испании, Турции, Израиля) было рекомендовано преостановить аптечную продажу данного препарата. Однако, в других странах никаких запретительных мер в отношении оптовой или розничной продажи нимесулида не последовало. Если реально оценивать имеющиеся факты по данной проблеме, то можно прийти к выводу, что примение нимесулида на популяционном уровне не преставляет существенную угрозу для пациентов. Так, на основании исследования, проводившегося в Северной Италии частота серьезных гепатотоксических реакций на фоне приема данного препарата составляет 0,1 случай на 10 000 больных, что во всяком случае не выше, чем при применении других НПВП.

Согласно результатам крупного популяционного исследования, проводившегося в Италии и охватившего почти 400000 пациентов, принимавших препараты из рассматриваемой группы, гепатотоксичность других представителей НПВП оказалась более высокой. Так, частота лекарственных поражений печени на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100000 человек-лет, диклофенака-66,8, а ибупрофена-44,6.

Кроме того, если учитывать частоту тяжелых осложнений со стороны печени в ходе лекарственной терапии (прежде всего по числу летальных исходов), то, по сравнению с НПВП, на популяционном уровне более опасным оказывется применение парацетамола (ныне широчайшим образом рекламирующегося даже для самолечения).

За все годы примения нимесулида в России, а количество проданных в России упаковок препарата исчисляется десятками миллионов, не было зарегистрировано ни одного тяжелого случая лекарственного поражения печени данным препаратом. По международным данным, анализ случаев тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида, показывает что ряд пострадавших в этих случаях пациентов или имели первичные заболевания печени или принимали параллельно лекарства с выраженным гепатотоксическим действием. Не вполне логичным представляются попытки запретить исльзование нимесулида ввиду риска развития лекарственных поражений печени, оставив в аптечной сети, например, диклофенак (препарат не только с более выраженным гепатотоксическим, но и ульцерогенным воздействием). Объяснения подобным попыткам следует искать, очевидно, не только в излишней эмоциональности медицинской общественности, но и в маркетинговой политике некоторых фармацевтических компаний. Самым сильным аргументом против импульсивных попыток запрета препарата нимесулида служит рассмотрение соотношения риска использования препарата и пользы от его применения. Так при применении традиционных препаратов тяжелые, угрожающие жизни НПВП-ассоциированные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, перфорации) в течение года лечения возникают у 1% больных. Серьезность данной проблемы подчеркивает тот факт, что обусловленные приемом НПВП гастродуоденальные кровотечения составляют около половины от их общего количества, а количество пациентов ежегодно погибающих от последствий гастродуоденальных НПВП-ассоциированных осложнений ежегодно измеряется тысячами. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) в сентябре 2007 года специально рассмотрело инфомацию о результатах использования нимесулида и сделало заключение, что соотношение польза\риск примения препарата положительно. Аналогичное решение приняла и Ассоциация Ревматологов России в ноябре 2007 года.

В настоящее время в мире применяется огромное количество самых разнообразных лекарственных препаратов, при этом многие из них (цитостатики, антибиотики, гормоны) потенциально могут вызывать развитие различных серьезных осложнений медикаментозной терапии, в том числе и со стороны печени. Очевидно, что решающее значение в продолжающемся и даже все более расширяющемся использовании в клинической практике данных групп лекарственных средств связано с возможностью достижения с их помощью положительной динамики в течение заболевания, реальной практической пользой для пациентов. Клиническая практика и диалектика подтверждают положение о том, что наиболее безобидными в аспекте развития осложнений медикаментозной терапии оказываются малоэффективные или совсем неэффективные лекарства. В то же время, при использовании современных препаратов, доказавших свою высокую эффективность, всегда можно ожидать тех или иных, подчас и весьма серьезных, осложнений лекарственной терапии. В конечном счете, определять решение врача о выборе препарата, помимо других многочисленных аспектов, должно возможное соотношение пользы\риска для пациента. С этих позиций, возможность применения врачами нимесулида, высокоэффективного препарата, почти в 2 раза снижающего риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений по сравнению с другими НПВП, представляется вполне клинически обоснованной. Другой вопрос заключается в том, что при его применении клиницисты, равно как и при использовании других современных препаратов, должны стремиться максимально снизить риск развития осложнений лекарственной терапии (в том числе и со стороны печени). В каждом конкретном клиническом случае следует оценивать возможную пользу и возможный вред назначения препарата, учитывая индивидуальные особенности больного (аллергологический анамнез, состояние печени, другие сопутствующие заболевания и их лечение), а также определить оптимальную длительность лекарственной терапии.

В начале 21 века врачебное сообщество имеет все основания, пользуясь успехами доказательной медицины, реально оценивать преимущества и недостатки тех или иных методов исследования и лекарственных средств, не поддаваясь при обсуждении вопроса излишней эмоциональности или доверчивости.

Список литературы

1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. - М.: Издательский дом "М-Вести", 2001. - 458 с.
2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научн. Практ. Ревматол. 2002, 4, 36-41.
4. Подымова С. Д. Болезни печени.-М.: "Медицина" 1998. - 704 с.
5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
6. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633 - 648.
7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (abstract).
8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48, 163-167.
9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 - 1343 (abstract).
10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstract).

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

• образование промежуточного продукта;
• образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. ), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

• тошнота;
• рвота;
• горечь во рту;
• боль в подреберье справа;
• желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Рак

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

• горечь во рту;
• боли в правом подреберье;
• желтуха;
• кровоточивость;
• нервозность;
• тремор конечностей;
• сосудистая сеточка на коже;
• нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

• амоксиклав;
• оксациллин;
• рифампицин.

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

• цефдинир;
• цефуроксим;
• цефалексин.

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Прогнозы

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

• образование промежуточного продукта;
• образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. ), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

• тошнота;
• рвота;
• горечь во рту;
• боль в подреберье справа;
• желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Рак

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

• горечь во рту;
• боли в правом подреберье;
• желтуха;
• кровоточивость;
• нервозность;
• тремор конечностей;
• сосудистая сеточка на коже;
• нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

• амоксиклав;
• оксациллин;
• рифампицин.

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

• цефдинир;
• цефуроксим;
• цефалексин.

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Прогнозы

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим

путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

Известен широкий круг веществ, обладающих гепатотоксичностью. К их числу относятся природные

соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, продукты химической и

фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности (таблица 1).

Однако, из числа представленных, лишь некоторые, к неблагоприятному действию которых порог

чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы

гепатотоксикантами.

Таблица 1. Вещества, обладающие гепатотоксичностью

1. Производственные токсиканты

Алифатические углеводолроды: гептан;

Алкоголи: алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его

производные;

Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир;

Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изопропил-ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат,

этилсалициллат;

Алифатические галогенированные углеводороды: четырёххлористый углерод, хлороформ,

дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид,

метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид;

Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид;

Алифатические амины: этаноламин, этилендиамин;

Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил;

Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол;

Фенол и его производные: фенол, крезол;

Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы,

хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные

бифенилы;

Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-

метиленбис(2-хлоранилин);

Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины,

нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан;

Другие нитросоединения: диметилнитрозамин, диметилформамид, этилндиамин, гидразин и его

производные, пиридин, диметилацетамид;

Различные органические соединения: -пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны,

тетраметилтиурам дисульфид;

Галогены: бром;

Металлы: мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин,

фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово;

Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.

2. Природные соединения:

Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин, сафрол, танниновая кислота;

Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины, аманитин, фаллоидин и

Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины.

3. Медикаментозные средства:

Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сульфониламидные

препараты и др.;

Фунгициды: гризеофульвин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.;

Протозооциды: эметин, метронидазол и др.;

Противотуберкулёзные средства: циклосерин, изониазид, рифампицин, р-аминосаллициловая

Противовирусные средства: циторабин, видарабин;

Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные препараты;

Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан;

Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензодиазепины, ингибиторы

МАО, трициклические антидепрессанты;

Антиконвульсанты: фенитоин, фенобарбитал, метадион;

Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салициллаты,

индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенилбутазон;

Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаинамид, веропамил, нифедипин,

метилдофа, каптоприл, диуретики, антиангинальные средства и др.;

Противоопухолевые препараты.

Разные: колхицин, аллопуринол, циметидин, дисульфирам, витамин А, БАЛ, пеницилламин и др.

Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими

обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт,

прежде всего, поступают именно в печень; таким образом, это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика,

резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень - основной орган, ответственный

за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку это нередко сопряжено с образованием высоко реакционно-

способных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов (см. разделы

"Метаболизм ксенобиотиков", "Механизм цитотоксического действия"), в ходе метаболизма весьма

вероятно повреждение органа.

В настоящее время благодаря проведению гигиенических мероприятий и существенному оздоровлению

условий труда на производствах, случаи острых токсических поражений печени редки. Однако не редкость

случаи подострого и хронического гепатотоксического действия. Изменения со стороны органа, у лиц,

подвергшихся воздействию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы

исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект

от длительного приёма лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких

случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Вот почему

нередко гепатотокическое действие может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев, и даже

лет, при этом оставаясь нераспознанным.

1. Анатомо-физиологияческие особенности печени

Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.

Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная

артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие

терминальную (центральную) вену, обозначаются как центролобулярная или периферическая зона (111

зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса

базируется на микрофизиологических особенностях органа.

1 зона - основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса,

наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых

печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1

зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса.

Центролобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих

процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов,

метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие

энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и

ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных

клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого

эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном,

синтезируются жиры и депонируется гликоген.

Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).

2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов

Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов:

цитотоксические и холестатические. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное

количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз),

канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом.

Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии

носят смешанный характер.

2.1. Стеатоз

Стеатоз, или жировое перерождение печени, - это состояние, характеризующееся избыточным

накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов

и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа.

Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление

жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного

поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов

в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме - липопротеинов

(липопротеины низкой плотности - ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего

действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:

Нарушение синтеза белка в клетках печени;

Нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);

Повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;

Угнетение синтеза фосфолипидов;

Нарушение процессов -окисления жирных кислот в митохондриях;

Нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и

фосфолипидов.

Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта

накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.

2.2 Некроз

Некроз - это дегенеративный процесс, приводящий к клеточной гибели. Некротические изменения,

развивающиеся под действием токсикантов, могут затрагивать лишь отдельные участки печени (фокальный

некроз) либо всю массу органа (тотальный некроз). Гибель клеток сопровождается повреждением

плазматических мембран; ей предшествует ряд морфологических изменений гепатоцитов: отек цитоплазмы,

дилятация цитоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывом крист, деградация

полисом, разрушение органел и ядра клетки, стеатоз.

Биохимические изменения, предшествующие гибели клетки включают: инициацию свободно-

радикальных процессов, связывание токсикантов или их метаболитов с белками, нуклеиновыми кислотами

и ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушение пластических и биоэнергетических

процессов, резкое повышение содержания в клетке свободного кальция.

Полагают, что фатальным, необратимым этапом развития гепатоцеллюлярного некроза является

нарушение гомеостаза внутриклеточного Са+2. Повышение концентрации кальция в цитоплазме клетки

вторично __________приводит к повреждению клеточных мембран и органел (митохондрий, эндоплазматического

ретикулума, лизосом), денатурации структурных протеинов, инактивации энзимов. Интимный механизм,

приводящий к нарушению клеточного метаболизма Са+2 до конца неясен (см. раздел "Механизмы

цитотоксичности").

Гибель клеток может являться следствием реализации регулируемых биологических механизмов

(контролируемая клеточная смерть - апоптоз) - физиологического "противовеса" процессу непрерывного

клеточного деления. Хотя апоптоз - нормальный процесс, он может быть существенно усилен при действии

ряда экзогенных факторов, таких как, оксидативный стресс, аноксия, ионизирующее излучение, токсиканты.

Имеются морфологические критерии (световая и электронная микроскопия), позволяющие отличить

некроз от апоптоза. Однако в действии токсикантов, как правило, практически не возможно четко

определить какой из процессов, некроз или активированный апоптоз лежит в основе гибели клетки. По

большей части, при интоксикациях, прослеживаются признаки обоих процессов.

Угнетение апоптоза может приводить к накоплению в органе постоянно размножающихся клеток.

Например, клональная экспансия малигнизировавшихся клеток и последующий рост опухоли, могут быть

следствием угнетения апоптоза.

Наиболее изученными токсикантами, вызывающими стеатоз и некроз гепатоцитов, являются

четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксины, диметилнитрозамин,

пуромицин, алкалоиды пирролизидинового ряда, бериллий.

2.3. Холестаз

Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усилением проницаемости стенки

желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток

желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что в свою

очередь сопровождается развитием желтухи.

Среди веществ, вызывающих холестаз - известные лекарстывенные препараты: тиоридазин,

амитриптилин, диазепам, эстрадиол, сулфаниламиды, а также промышленные токсиканты: 4,4-

диаминодифенилметан, анилин и др.

2.4. Фиброз (цирроз)

Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в

печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи,

разрушающие нормальную структуру органа, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение.

Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления не ясен. Наиболее

часто цирроз развивается при алкоголизме и хронической интоксикации галогенированными

углеводородами (CCl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).

2.5. Канцерогенез

Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для

большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен (см. раздел "Химический

канцерогенез"). Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая

структурные повреждения молекул ДНК. Перечень гепатоканцерогенов представлен в таблице 2.

Таблица 2. Гепатоканцерогены

А. Гепатоканцерогены человека

доказано предполагаемые

Винилхлорид

Диоксид тория

Четыреххлористый углерод

Хлороформ

Диэльдрин

Гептахлор

Полигалогенированные бифенилы

Трихлорэтилен

Б. Гепатоканцерогены животных

ВЕЩЕСТВО ВИД ЖИВОТНОГО

1. Азокрасителт и их предшественники:

Аминоазобензол

4-диметиламиноазобензол

О-аминоазотолуол

крыси, мыши

2. 2-ацетаминофлюорен крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки

3. Нитроароматические соединенмия:

Ароматические гидраксиламины

4-нитрохинолон-1-оксид

4. Нитрозамины крысы

5. Диалкил- и арилалкилгидразины крысы

6. Этилкарбаматы мыши

7. Тиосоединения:

Тиомочевина

Тиоацетамид

8. Алкилгалогены:

Четыреххлористый углерод

Хлороформ

мыши, крысы, хомяки

Иодоформ

Бензилхлорид

9. Ароматические соединения:

1,1,1-трихлоро-2,2-бис

(р-хлорфенил)этан

1,1-дихлор-2,2-бис

(р-хлорфенил)этан

10. Токсины:

Афлатоксины

3. Морфологические формы токсического повреждения печени

Основные формы токсического повреждения печени представлены в таблице 3. Повреждения могут

быть острыми и хроническими. Как указывалось ранее, они проявляются цитотоксическим и

холестатическим эффектами. Цитотоксические повреждения, как правило, манифистируются стеатозом и

некрозом печеночных клеток. Холестатические повреждения сопровождаются гепатоканаликулярной или

каналикулярной желтухой. Хронические формы поражения печени проявляются хроническим активным

гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, вено-акклюзионным состоянием, неоплазмой.

Таблица 3. Морфологические типы заболеваний печени, вызываемых химическими веществами

ТИП ПРИМЕР

Фокальный некроз ацетаминофен, четыреххлористый углерод

Неспецифический гепатит аспирин, оксацилин

Повреждения, подобные вирусному

гепатиту

изониозид, метилдофа

Хронический активный гепатит

метилдофа, пропилтиоурацил,

сульфониламиды,папверин,

клометацин

Холестаз:

Гепатоканаликулярный

Каналикулярный

эритромицин, органические соединения мышьяка,

эстрогены, анаболические гормоны

Жировое перерождение

этанол, кортикостероиды, четыреххлористый углерод

тетрациклин

Сосудистые повреждения:

Тромбоз печеночных вен

Нецирротическая портальная

гипертензия

контрацептивные средства, принимаемые per os

винилхлорид

Цирроз этанол, метатрексат

Новообразования:

Фокальная нодулярная гиперплазия

Карцинома

Ангиосаркома

контрацептивные средства, андрогены

контрацептивные средства

контрацептивные средства, винилхлорид, анаболические

стероиды

винилхлорид, мыщьяк, сульфат меди

4. Краткая характеристика гепатотоксикантов

Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух

групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов

(идиосинкратические).

Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в

опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой

чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и

не носит дозо-зависимый характер.

В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие

механизмы:

Повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;

Повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;

Дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;

Нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;

Блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.

Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера

можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к

накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень,

вызывают её повреждение.

Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов,

развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени

(главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени

этанолом при хроническом алкоголизме.

4.1. Облигатные гепатотоксиканты

Повреждение печени может быть следствием действия на орган токсикантов или продуктов их

метаболизма.

Некоторые токсиканты в процессе метаболизма инициируют в гепатоцитах генерацию свободных

радикалов, активных форм кислорода. Эти продукты вызывают перекисное окисление липидов, физико-

химическую деструкцию белков, нуклеиновых кислот, нарушают внутриклеточный гомеостаз кальция. В

итоге - функциональные нарушения, проявляющиеся стеатозом, некроз клеток печени. К числу веществ,

реализующих таким образом токсическое действие, относятся, в частности, четырёххлористый углерод,

другие галогенированные углеводороды, паракват.

В условиях эксперимента показано, что сероуглерод вызывает жировое перерождение гепатоцитов,

кровоизлияния в ткань органа у лабораторных животных. Отмечается также увеличение печени, угнетение

активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Наиболее изученными

гепатотоксикантами на сегодняшний день являются четырёххлористый углерод и хлороформ. Следствием

поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени 111 зоны ацинуса

(центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные

углеводороды: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др. При изучении биоптатов печени отравленных

выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной

микроскопии пораженных гепатоцитов выявляются пролиферация пероксисом, гладкого

эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах

возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений

Большинство гепатотоксикантов вызывают повреждение печени путём прямого взаимодействия со

структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или

продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических

свойств. Характер образующихся связей может быть различным. Такие вещества, как ацетаминофен,

бромбензол и др., образуют ковалентные связи с субстратом, фаллоидин, аманитин связываются

нековалентно. Повреждение печени, вызываемое этими веществами, проявляется цитотоксическим

(стеатоз, некроз) и холестатическим (желтуха) эффектами.

Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Хроническая интоксикация спиртом

сопровождается жировым перерождением печени, нарушением метаболических процессов в органе.

Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его

метаболизма ацетальдегида, либо - энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления

клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, при длительном

приёме потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации,

усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др.

Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы

экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению.

4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной, в своё

время, в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались в Испании.

Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает

паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов,

например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у

различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозо-зависимый характер.

Механизм действия холестатиков практически неизвестен.

4.2. Идиосинкратические гепатотоксиканты

У небольшой части людей вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем

не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные

особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной чувствительности организма к

веществу, например, аллергизация.

Аллергические гепатопатии развиваются спустя несколько (1 - 5) недель после воздействия и при

повторном контакте с веществом. Как правило, им сопутствуют другие признаки аллергического процесса,

как функциональные (лихорадка, сыпь, эозинофилия), так и морфологические (воспалительный

эозинофильный инфильтрат в печени). Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является

развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не

развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений

ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект

ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную

дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию

промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная

аллергизация).

Необходимо отметить, что далеко не всегда, аллергическая гепатопатия развивается на фоне

отчетливых системных проявлений, Так, системные реакции не характерны для поражения такими

веществами, как аминазин, эритромицин, галотан, изониазид, вальпроевая кислота. И напротив, далеко не

всякая системная гиперергическая реакция сопровождается поражением печени (пенициллин,

прокаинамид).

Идиосинкратические поражения печени могут встречаться у лиц, работающих на химических и

фармацевтических производствах.

5. Условия воздействия гепатотоксикантов.

Вещества, обладающие свойствами гепатотоксикантов, могут действовать на человека, как в быту, так

и в производственных условиях. В быту наиболее частыми причинами интоксикации являются средства

бытовой химии (хлорированные углеводороды, соли меди, желтый фосфор), растительные яды

(микотоксины), обычные лекарственные средства, передозировка которых, либо повышенная

чувствительность, могут привести к поражению органа (ацетаминофен, салицилаты и т.д.). Отравление

ядовитыми грибами всё ещё частая причина острых токсических поражений печени. Афлатоксины, заражая

пищевые продукты, могут вызывать как острые гепатопатии, так и провоцировать развитие неоплазмы.

Особенно высокой гепатотоксичностью обладают яды, содержащиеся в бледной поганке (аманитин и

фаллоидин). Пищевое отравление этим грибом, как правило, заканчивается летальным исходом

вследствие острой печеночной недостаточности. Среди алкалоидов, содержащихся в пищевых продуктах,

наибольшей гепатотоксичностью обладают вещества из группы пирролизидина.

Целый ряд широко используемых инсектицидов из группы хлорированных ароматических

углеводородов в высоких дозах вызывают поражение печени. Патология может развиться вследствие

приёма пищи контаминированной инсектицидами, случайной или преднамеренной бытовой интоксикации.

Описаны случаи поражения печени ДДТ (пострадавший принял 6г вещества), паракватом (принято около

20г вещества). Интоксикации закончились летальным исходом. На вскрытии выявлены центролобулярный

некроз печени, деструкция внутрипеченочных желчных ходов, холестаз. Некоторые вещества упомянутой

группы (ДДТ) после воздействия длительно сохраняются в организме, вызывая вялотекущую патологию.

Наиболее частыми причинами острых гепатопатий в производственных условиях являются

интоксикации дисульфидом углерода (CS2), хлороформом, трихлорэтаном, дихлорэтаном, толуолом,

другими органическими растворителями. В целом следует отметить, что благодаря деятельности

контролирующих служб, количество острых производственных гепатопатий неуклонно уменьшается.

В ходе обследования типографских рабочих, имевших длительный контакт с толуолом, у большой

группы лиц выявлена патология печени, проявлявшаяся явлениями умеренного стеатоза и повышением

активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови.

Длительное действие смесей растворителей может стать причиной поражения печени в производственных

условиях. У обследованных рабочих, контактирующих с красителями, лаками и другими изделиями, в

состав которых входят органические растворители (смесь ароматических и алифатических углеводородов -

уайт спирит, ксилол, петролейный эфир, толуол, метилэтилкетон), выявлялось умеренное повышение

активности АЛТ и АСТ в плазме крови. При выборочной биопсии обнаружены явления умеренного стеатоза,

очаги некротических изменений, расширение портальных ходов, фиброз.

6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность

Различные факторы влияют на гепатотоксичность, главным образом, модифицируя способность печени

метаболизировать ксенобиотики. Результат этой модификации определяется двумя обстоятельствами. Во-

первых, образуются ли в ходе биопревращения ксенобиотика токсичные продукты. Во-вторых, усиливает

или угнетает рассматриваемый фактор интенсивность метаболизма. В частности индукторы

микросомальных ферментов, активируя цитохром-Р450-зависимые оксидазы (и другие оксидазы смешанной

функции), могут способствовать усиленному образованию токсичных продуктов биоактивации

гепатотоксичных ксенобиотиков. Наиболее известный индуктор, среди постоянно используемых человеком,

Этанол. Такими же свойствами обладают производственные и экотоксиканты: 1,1,1-трихлорэтан,

синтетические стероиды, полигалогенированные ароматические углеводороды (включая ДДТ),

полигалогенированные бифенилы, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, линдан, хлордан и т.д.

Хронический приём алкоголя повышает токсичность четырёххлористого углерода, трихлорэтилена,

метиленхлорида, винилхлоида, ксилола, стирола, сероуглерода, магния, ртути, ряда других веществ как у

человека, так и у экспериментальных животных. Однако одновременное назначение этанола в высоких

дозах и трихлорэтилена или метиленхлорида сопровождается снижением их токсичности. Это обусловлено

тем, что ферментные системы, метаболизируя метанол, выключаются из процесса биотрансформации

токсикантов, в ходе которой происходит образование их токсичных метаболитов. Одновременное

назначение этанола с ксилолом, стиролом, толуолом повышает содержание последних в крови. Некоторые

вещества, аналогично дисульфираму, угнетают скорость метаболизма этанола (ингибиторы

альдегиддегидрогеназы). В результате в организме накапливается ацетальдегид, вызывающий сильную

головную боль, тахикардию, покраснение кожных покровов, иногда коллапс. Алкогольдегидрогеназа

угнетается амидами жирных кислот, дитиокарбаматами, карбаматами, цианамидом, нитрогликолями,

оксимами, сероуглеродом, диметилформамидом. Технические жидкости вмешиваются в метаболизм,

существенно изменяя токсикокинетические и токсикодинамические характеристики друг друга (см. раздел

"Коергизм"). Поскольку результаты взаимодействия в значительной мере определяются условиями

(соотношением доз, временным фактором), последствия интоксикации смесями веществ в каждом

конкретном случае будут различными.

Наряду с химическими, гепатотоксичность модифицируется и другими факторами. К числу таких

относятся:

1. Состояние питания: кальций, медь, железо, цинк, магний, - необходимы для реализации функций

ОСФ. Их дефицит существенно подавляет активность микросомальных ферментов. Аналогичным образом

действует дефицит витаминов (аскорбиновой кислоты, токоферола, витаминов комплекса В), голодание.

Диета с низким содержанием белка повышает токсичность многих ксенобиотиков.

2. Возраст: в тканях новорожденных метаболизм ксенобиотиков проходит с меньшей интенсивностью,

чем в тканях взрослых. Повышение токсичности многих веществ в пожилом возрасте не связано с

интенсивностью метаболизма. Решающую роль здесь играют такие явления, как снижение скорости

кровотока, нарушение механизмов экскреции ксенобиотиков и т.д.

3. Генетические факторы: ОСФ и другие энзимы, участвующие в метаболизме чужеродных веществ

существуют в нескольких изоформах, их соотношение детерминировано генетически. Отсюда значительные

различия в чувствительности индивидов к ксенобиотикам (см. выше).

4. Физическая активность, различные привычки (курение) оказывают влияние на активность ОСФ.

5. Биологический вид: закономерности, выявленные на одном виде экспериментальных животных,

далеко не всегда справедливы для человека.

7. Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов

7.1. Токсины бледной поганки

Представители группы Amanita phalloides (бледная поганка) являются причиной более 50% случаев

отравления грибами. 95% отравлений заканчивается летальным исходом. Более 40 лет назад Wielands, а

позже Faulstich (1978) установили структуру токсинов, ответственных за развитие тяжелого поражения. Ими

оказались. по крайней мере, семь гептапептидов (фаллотокисны) и восемь циклических октапептидов

(аматоксины) (рисунок 1). Последние относятся к числу наиболее токсичных из известных природных ядов.

Рисунок 1. Строение -аманитина

Аматоксины являются ингибиторами ядерной РНК-полимеразы В. Угнетая активность фермента,

токсины нарушают синтез белка в клетках на этапе транскрипции. Это в свою очередь становится причиной

многочисленных биохимических нарушений в пораженных клетках (см. выше), прекращения процесса

клеточного деления и некроза клеток. Особенно страдают активно делящиеся клетки, подвергающиеся

массивному воздействию токсинов. К числу таких, прежде всего, относятся клетки эпителия желудочно-

кишечного тракта, печени и в меньшей степени почек. Развивающиеся при интоксикации патологические

изменения включают некроз слизистой кишечника, центролобулярный некроз печени по типу "острой

желтой атрофии", некроз эпителия проксимальных отделов канальцев почек. Признаки отравления, как

правило, развиваются спустя 6 - 24 часа после потребления грибов. В скрытом периоде происходит

проникновение токсина в клетки, взаимодействие его с энзимом и блок синтеза информационной РНК.

Первыми симптомами являются тошнота, рвота и профузный холеро-подобный понос,

продолжающийся до суток. Если врач обеспечивает поддержание водно-электролитного баланса (введение

до 9 литров жидкости в сутки) возможно временное улучшение состояния. Затем появляется желтуха,

признаки острой печеночной (а иногда и почечной) недостаточности, развивается кома и смерть на 4 - 7

сутки. В случае несмертельных поражений выздоровление растягивается на три и более недели. Лечение

пострадавших симптоматическое. В последнее время показано позитивное влияние на течение

интоксикации -липоевой кислоты (тиооктановая кислота).

7.2. Дихлорэтан

Дихлорэтан (хлористый этилен, ClCH2-CH2Cl) применяется в качестве растворителя лаков, красок и т.д.

Это бесцветная, практически не растворяющаяся в воде, достаточно летучая жидкость (температура

кипения 83,70) со своеобразным запахом. Пары дихлорэтана (ДХЭ) примерно в 3,5 раза тяжелее воздуха.

Отравление может наступить при поступлении ДХЭ через дыхательные пути, желудочно-кишечный

тракт и кожные покровы. Картина тяжелой интоксикации развивается при приеме per os 20 мл и более

вещества, либо при 30-минутной ингаляции паров дихлорэтана в концентрации 200 г/м3. Предельно

допустимое содержание ДХЭ в воздухе - 1 10-2 г/м3.

Попав во внутренние среды организма, ДХЭ достаточно быстро исчезает из крови, накапливаясь в

печени и тканях, богатых липидами. Однако вещество здесь не депонируется и в течение нескольких дней

полностью исчезает из организма. В печени, почках, легких и некоторых других органах дихлорэтан

подвергается метаболическим превращениям при участии, в основном, цитохром-Р-450-зависимых оксидаз,

и глутатион-S-трансфераз. Промежуточные продукты метаболизма вещества обладают высокой

реакционной способностью. С их действием на молекулы-мишени и активацией свободно-радикальных

процессов связывают механизм действия ДХЭ на паренхиматозные органы (см. выше). Основными

конечными метаболитами токсиканта являются тиодиуксусная кислота, тионилдиуксусная кислота,

соединение хлоруксусной кислоты с цистеином.

Продолжительность скрытого периода при ингаляционных поражениях составляет 1 - 12 часов. При

приеме вещества внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая

рвота с примесью крови, признаки наркотического (неэликтролитного) действия вещества (вплоть до комы).

Через 2 - 3 дня появляются симптомы, указывающие на повреждение печени и почек: желтуха, в крови

повышенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче - белок,

эритроциты, цилиндры.

При исследовании в пораженных гепатоцитах отмечается повреждение клеточных органелл:

шероховатого эндоплазматического ретикулума (нарушение синтеза белка), гладкого эндоплазматического

ретикулума (нарушение детоксицирующей функции печени), митохондрий (нарушение клеточного дыхания),

лизосом (активация процессов аутолиза).

Специфических противоядий ДХЭ нет. Помимо общетерапевтических мероприятий, применяемых при

острых интоксикациях вообще, и токсических гепатопатиях в частности, рекомендуют использовать

антиоксиданты (ретинилпальмитат - 400000ЕД ежедневно в течение 4 суток; левамизол - 10 - 50 мг/кг;

токоферол) и вещества, связывающие промежуточные продукты метаболизма ДХЭ (унитиол - 5 мл 5%

раствора 2 - 4 раза в сутки, внутримышечно; ацетилцистеин - 5% раствор, до 400 мл в сутки).

8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков

Гепатотоксичность вещества устанавливается в ходе классических острых, подострых и хронических

токсикологических экспериментов. Применяемые при этом тесты ни чем не отличаются от таковых,

используемых при диагностике заболеваний печени у человека, но должны учитывать особенности

токсического действия изучаемого соединения.

При этом необходимо иметь в виду, что патогенез острого и хронического поражений печени одним и

тем же токсикантом может быть различным. Поэтому выбор тестов не должен осуществляться исходя

исключительно из представлений о механизме острого токсического действия ксенобиотика.

Совершенствование методов выявления гепатотоксичности также осуществляется в эксперименте.

Наиболее часто, в качестве модельного вещества, для определения пригодности нового теста, используют

винилхлорид. Это вещество, имея пологую кривую гепатотоксичности, действуя в минимальных дозах

вызывает изолированное поражение печени.

8.1. Определение активности энзимов в плазме крови.

Повышение активности в плазме крови таких энзимов, как аланиниаминотрансферазы (АЛТ),

аспартатаминотрансферазы (АСТ), трансферазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК), лактатдегидрогеназы

(ЛДГ) свидетельствует о нарушении целостности гепатоцитов и является надежным индикатором острых

поражений печени. Активность АЛТ и АСТ в большей степени отражают состояние проницаемости мембран

гепатоцитов, чем функциональное состояние органа. Повышение уровня энзимов в крови, как правило,

свидетельствует о некрозе печеночной ткани. Кроме того, уровень активности этих ферментов

определяется целым рядом дополнительных условий, в частности, характером питания, наличием

инфекционного процесса. Активность обоих ферментов может повышаться при патологии сердца,

мышечной ткани, лёгких. Более надежным свидетелем печеночной патологии является изменение

отношения АЛТ/АСТ. Увеличение коэффициента выше 1,6 обнаруживается, в частности при

центролобулярном жировом перерождении печени, наблюдаемом при интоксикациях многими веществами

(толуолом, дихлорэтаном, алкоголем и т.д.)

ТГГК - специфичный для печени энзим и чувствительный индикатор её состояния. Повышение

активности ТГГК также отмечается при отравлении самыми разными токсикантами. Однако на практике

выявляется высокий процент ложноположительных реакций.

Уровень ЛДГ, хотя и отражает состояние печени, однако не является специфическим признаком её

поражения, так как подъём активности отмечается при заболеваниях сердца, мышц, лёгких и др.

При подострых и хронических интоксикациях активность энзимов может повышаться лишь транзиторно.

Кроме того, постепенно развивающееся уменьшение объёма печеночной паренхимы может не

сопровождаться изменением активности ферментов. Так, в терминальном периоде заболевания печени

массовая гибель гепатоцитов, сопровождающаяся ухудшением состояния экспериментального животного,

может протекать на фоне снижения активности энзимов в плазме крови. Указанные обстоятельства

заставляют с осторожностью относиться к трактовке получаемых результатов.

К числу наиболее распространённых тестов, позволяющих выявит холестатическое действие веществ,

можно отнести определение активности щелочной фосфатазы и билирубина в плазме крови (прямого и

непрямого). Однако оба теста не являются специфичными индикаторами токсического поражения органа.

Так, активность щелочной фосфатазы повышается и при патологии костной системы. Повышение

билирубина чаще сопутствует острому инфекционному поражению печени. Специфичным индикатором

повреждения желчных путей является активность 5-нуклеотидазы. Однако и этот тест не специфичен для

химической патологии.

8.2. Функциональные пробы

8.2.1. Оценка метаболической активности печени

Надежными являются методы прямого измерения активности энзимов, принимающих участие в

метаболизме ксенобиотиков, в гомогенате органа лабораторных животных, в различные сроки после

введения исследуемого вещества.

С помощью неинвазивных методов исследования информация о состоянии метаболической активности

печени может быть получена при постановке клиаренс-тестов. Эти тесты позволяют выявить острые и

подострые поражения печени. Оценке подлежит клиаренс индоцианин-зелёного, антипирина, кофеина,

фенацетина, ионных красителей, желчных пигментов. В случае поражения винилхлоридом определение

клиаренса индоцианин-зелёного и желчных кислот позволяют выявить дисфункцию печени на самых ранних

стадиях процесса. В эксперименте показана дозовая зависимость между количеством введённого

винилхлорида и понижением скорости выведения из организма индоцианин-зелёного. Весьма полезным

для установления прогноза исхода интоксикации в терминальной стадии печеночной недостаточности

является аминопириновый дыхательный тест. При участии оксидаз смешанной функции (ОСФ) аминопирин

деалкилируется, а затем отщепившийся радикал подвергается окислению. Вводя в организм животного

меченый по углероду аминопирин, а затем, измеряя в течение 2 часов количество 14СО2 в выдыхаемом

воздухе, можно в динамике, повторно количественно оценивать состояние метаболизирующей функции

Возможны и другие методы оценки состояния метаболизирующих свойств печени. Например, с этой

целью определяют скорость элиминации эндогенных веществ, таких как d-галактоза, 6-гидроксикортизол.

Определение уровня желчных кислот в плазме крови не требует при оценке экскреторных функций

введения экзогенных веществ. Результат измерения коньюгатов холиевой кислоты и холиглицина может

рассматриваться как индикатор экскреторной функции печени. Чувствительность метода близка методу

определения активности трансаминазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК).

специфичными тестами функционального состояния печени. Они хорошо коррелируют с другими

показателями состояния органа. Так, уровень желчных кислот в плазме крови чувствительно реагирует на

поражения печени, вызванные спиртами, винилхлоридом.

При хроническом воздействии токсикантов, хроническая патология печени нередко сопровождается

разрастанием соединительной ткани (фиброз). По этой причине уровень билирубина и желчных кислот

достаточно хорошо отражает глубину субхронических и хронических поражений печени, в то время как

активность энзимов в плазме - острых поражений.

8.2.2. Оценка синтетической активности печени

В печени осуществляется синтез многих, циркулирующих в крови веществ. Их содержание является

косвенным показателем синтетической активности органа. Наиболее часто определяют альбумины,

протромбин, холестерол, транспортные белковые молекулы, например, трансферин. Следует отметить, что

печень имеет огромный резерв синтетических функций и вследствие этого лишь при очень существенном

дефиците массы паренхимы органа следует ожидать изменение показателей.

8.3. Структурные исследования

Функциональные исследования высоко специфичны, но, как правило, мало чувствительны при

выявлении патологии печени на ранних стадиях её развития. Методы изучения морфологии органа лишены

этих недостатков. Однако следует учитывать, что результаты морфологических исследований также не

всегда легко интерпретировать, поскольку в органе, в ответ на действие различных этиологических

факторов, развивается относительно небольшое количество типических патологических изменений.

9. Принципы выявление токсических гепатопатий у человека

Установление факта острого повреждения печени ксенобиотиком, как правило, не является сложной

задачей. Выявление скрытых форм патологии печени, связанных с подострым и хроническим действием

гепатотоксикантов порой оказывается чрезвычайно сложным.

С помощью используемых проб порой бывает сложно отличить поражения печени с асимптотическим

течением от нормы. В целом ряде случаев, выявляемые минимальные отклонения, являются следствием

некогда случившегося поражения, нарушений в диете, приёма алкоголя и т.д.

9.1. Острые гепатопатии химической этиологии.

При остром поражении некоторыми хорошо известными гепатотоксикантами (четыреххлорисиый

углерод, жёлтый фосфор, токсины бледной поганки, ацетаминофен) отчетливо прослеживаются три

периода течения интоксикации: острых гастро-интестинальных и неврологических проявлений; мнимого

благополучия; выраженного поражения печени, часто сопровождающегося поражением почек. Однако в

большинстве случаев чётко очерченные стадии в течении процесса не выявляются.

Основой диагностики гепатопатий химической этиологии является тщательно собранный анамнез. В

ходе беседы уясняются особенности профессиональной деятельности обследуемого, какими

лекарственными средствами он пользуется, с какими химическими веществами контактирует в быту, не

злоупотребляет ли алкоголем. Следует выяснить, не было ли ранее заболеваний печени, не страдает ли

больной или его родственники аллергиями, нет ли гиперчувствительности к каким либо факторам

окружающей среды. При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что чаще причинами

поражения печени являются факторы нехимической природы (вирусной, бактериальной, грибковой,

сбор анамнеза и выявление химического фактора, как причины патологии, требует особого внимания,

поскольку профиль выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь картину

морфологических процессов, проходящих в органе. Гепатоцеллюлярные нарушения, сопровождающиеся

некрозом ткани, напоминают вирусный гепатит, как в клиническом, так и лабораторно-диагностическом

отношении. Этот тип поражения органа проявляется недомоганием, тошнотой, рвотой, желтухой.

Биохимическими методами выявляются повышение активности в плазме крови аминотрансфераз (АСТ,

АЛТ), понижение в крови уровня плазменных факторов свертывания крови. Важными диагностическими

тестами являются определение содержания билирубина в плазме крови и протромбинового времени.

Диффузная паренхиматозная дегенерация органа с минимальным некрозом гепатоцитов,

наблюдаемая, например, при интоксикации саллицилатами, сопровождается синдромом, напоминающим

безжелтушные формы гепатита.

Холестатические поражения печени клинически манифестируются желтухой, кожным зудом. В крови

определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, холестерина.

Гепатоканаликулярная и каналикулярная формы холестатической желтухи различаются морфологией

патологического процесса и биохимическими проявлениями. При гепатоканаликулярной форме

(вызывается, например, аминазином) уровень щелочной фосфатазы в плазме крове может повышаться

более чем в три раза, существенно увеличивается содержание холестерина в крови. Каналикулярная

желтуха не сопровождается выраженными изменениями биохимических показателей крови.

Лихорадка, сыпь, эозинофиллия обычно ассоциируются с поражениями печени, развивающимися

вследствие гиперчувствительности к токсиканту (идиосинкразия). Типичная реакция гиперчувствительности

к ксенобиотикам (фенитоин, сульфониламиды, аминосаллициловая кислота и т.д.) сопровождается

проявлениями, напоминающими сывороточную болезнь: лихорадкой, сыпью, лимфоаденопатией,

лимфоцитозом с появлением в крови "атипичных" форм лимфоцитов.

9.2. Подострые и хронические токсические гепатотопатии

Выявление нарушений функций печени, развивающихся вследствие длительного действия токсикантов,

особенно в начальном периоде развития патологического процесса, является сложной задачей. Особенно

трудно выявлять, индуцированные токсикантами новообразования печени. Эти задачи могут быть успешно

решены лишь в специализированных учреждениях с использованием современных методов диагностики.

9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими

агентами.

Программы, предназначенные для обеспечения контроля лиц, контактирующих с гепатотоксикантами,

как и все скрининговые программы, должны строиться в соответствии с определёнными принципами.

Обследования следует проводить выборочно, причем под особым контролем должны находиться лица,

относящиеся к группе риска. Применяемые методы обследования должны быть надежными,

информативными и обеспечивать выявление повреждений органа до его отчётливой манифестации. Риск

для здоровья обследуемого и стоимость метода по его оценке должны быть соизмеримыми. Важнейшим

элементом программы является перманентность наблюдения. Основная цель обследования -

идентификация латентных форм патологии органа и предотвращение необратимого его поражения.

Однако, как уже указывалось, попытка применения существующих методов исследования состояния

печени для массового обследования людей сталкивается с серьёзными трудностями. Так, в отдельных

исследования показано, что у 30% рабочих химических предприятий при отсутствии симптомов

заболевания печени при обследовании с помощью биохимических методов выявляются отклонения от

нормы. В этой связи, некоторые специалисты не склонны рассматривать отклонения как достоверные, если

получаемые значения менее чем в два раза отличаются от среднестатистических. Подчас такой подход

приводит к игнорированию начальных форм поражения. Другие причины диагностических ошибок -

использование недостаточно специфичных, дающих большой процент ложноположительных ответов, либо

малочувствительных тестов, не выявляющих патологию. Вместе с тем, значение плановых массовых

обследований на производствах из года в год растёт. Увеличивается и цена допущенной ошибки. Не

выявление патологии там, где она есть, означает продолжение воздействия токсиканта, а стало быть,

потенциальную инвалидизацию сначала наиболее чувствительных, а затем и других лиц, контактирующих с

профессионально вредным фактором. Напротив, гипердиагностика может стать поводом для проведения

необоснованных, бесполезных, дорогостоящих мероприятий по санации производства, отстранения от

работы здоровых лиц, назначения сложных, а иногда и небезопасных методов углублённого обследования.

Мировая практика формулирует ряд требований к проведению рассматриваемых мероприятий,

позволяющих снизить вероятность ошибок:

1. Перед проведением анализа необходимо по возможности строго очертить понятие нормы для

обследуемой популяции. Размер обследуемой группы должен быть не менее 150 - 200 человек.

2. Для оцени состояния органа необходимо использовать одновременно несколько тестов. Значимыми

3. Исследование следует начинать с проведения высокоспецифичных проб. Вслед за

высокоспецифичными, необходимо провести высокочувствительные анализы, с тем чтобы выделить

истинные позитивные результаты. Бессистемное применение батареи тестов существенно различающихся

по чувствительности и специфичности увеличивает вероятность ложно-позитивных результатов.

4. С целью дальнейшей минимизации ложно-позитивных результатов, в выделившейся группе

возможно провести дополнительные исследования.

целесообразно оценить активность ТГГК и величину клиаренса индоцианинового зелёного. Позитивные

результаты на обоих этапах работы являются поводом для углублённого обследования лиц специалистами,

с использованием, в случае необходимости, методов изучения биоптатов. Примерный план проведения

обследования представлен в таблице 4.

Таблица 4. Примерный план проведения обследования лиц, контактирующих с потенциальными

гепатотоксикантами.

А. Первичное обследование

Цель: Выявить состояния, увеличивающие риск производственных поражений органа

1. Получение информации о перенесённых ранее заболеваниях печени. Отношение к приёму алкоголя.

2. Сбор профессионального анамнеза. Оценка возможных предшествующих воздействий

гепатотоксикантов на производстве и в быту.

3. Обследование с целью выявления манифестных форм хронической патологии печени.

4. Анализ мочи на содержание уробилиногена и желчных пигментов.

5. Определение активности АСТ и ТГГК в плазме крови.

6. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в плазме крови.

7. Углублённое обследование лиц, с выявленными отклонениями от нормы.

Б. Периодические обследования

Цели: Выявить повреждения печени, связанные с действием токсикантов

1. Сбор анамнеза

2. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови

3. Определение активности ТГГК в плазме крови; оценка клиаренса индоцианианового зелёного

4. Отстранение от работы, связанной с воздействием потенциальных токсикантов, лиц, с выявленными

отклонениями исследованных показателей от нормы

5. Углублённое обследование лиц, отстраненных от работы

10. Заключение

Поражение печени по-прежнему одно из наиболее частых последствий перенесённых острых,

подострых и хронических интоксикаций. Высокая чувствительность органа к токсикантам обусловлена его

анатомо-физиологическими особенностями. Печень - основной орган, где происходит метаболизм

чужеродных соединений. Результат метаболизма - образование веществ, легко выделяющихся из

организма. Однако в ходе биопревращений часто образуются реактивные промежуточные продукты,

которые и повреждают ткань печени.

В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия формы

поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое

поражение печени. Интермитирующее, подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается

формированием вяло текущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе,

новообразованиям.

Выявление острых форм гепатотоксического действия возможно с помощью широко используемых

методов исследования. В большинстве случаев они оказываются достаточно информативными. Важная

задача, стоящая перед токсикологией - разработка чувствительных, специфичных тестов, позволяющих

выявлять начальные и вяло текущие, не манифестирующиеся формы токсических гепатопатий. Только

широкое внедрение в практику таких методов и их корректное использование может обеспечить

профилактику заболеваний, обусловленную профессиональным контактом с токсикантами.

Гепатотоксические реакции и гепатопротективная терапия во фтизиатрии

Г. С. Баласанянц
ФГБУ «СПбНИИФ» М3 РФ, г. Санкт-Петербург

Hepatotoxic Reactions And Hepatoprotective Therapy In Tuberculosis Control

G. S. Balasyanyants
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, RF

Несмотря на снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, эффективность лечения заболевания остается низкой и составляет в России среди впервые выявленных пациентов менее 69,6% по показателю прекращения бактериовыделения и 61,4% - по показателю закрытия деструкций. Среди рецидивов данные показатели еще ниже - 47,4 и 41,0% соответственно . Это обусловлено, в первую очередь, ежегодным увеличением числа больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ МВТ), что создает серьезные медицинские и финансовые проблемы в здравоохранении.

Одними из механизмов, препятствующих распространению МЛУ/ШЛУ МВТ, являются эффективное излечение пациентов и устранение причин, способствующих амплификации лекарственной устойчивости возбудителя. Серьезным препятствием на пути распространения МЛУ/ШЛУ МВТ должны стать уменьшение неудач лечения и сокращение отрывов от лечения. Неудачи и отрывы в немалой степени связаны с развитием тяжелых реакций на противотуберкулезные препараты, чаще всего гепатотоксических, которые требуют временного прекращения терапии, иногда - отмены химиопрепаратов, а также могут привести к отказу больного от лечения, в том числе из-за страха возникновения/повторения побочных реакций.

Причины развития гепатотоксических реакций разнообразны. Наряду с классическими для фтизиатрии, такими как алкогольное поражение печени, в последние годы появились новые - ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты . Однако среди широко обсуждаемых причин совсем не учитывается тот факт, что туберкулез с МЛУ/ШЛУ возбудителя характеризуется тяжелым течением, развитием обширных полидеструктивных изменений с формированием множественных деструкций. Кроме того, растет доля генерализованных поражений, среди локальных форм диссеминированный туберкулез продолжает занимать второе место, а казеозная пневмония - регистрироваться с неизменной частотой. Все это обусловливает значительную тяжесть течения туберкулезного процесса и не может не сказываться на функционировании различных органов и систем.

В 1980-2000 гг. частота развития лекарственных гепатитов составляла от 9,0 до 27,4%, и считали, что токсическое действие наступает через 2 мес. после начала приема препаратов, так как для их реализации необходим эффект накопления .

В современных руководствах Всемирной организации здравоохранения указывается низкая частота развития гепатотоксичных реакций - 2,2% . Однако, по данным отечественных авторов, частота гепатотоксических реакций может варьировать от 10-15 до 45% .

Печень является одним из основных органов детоксикации, и это предопределяет возможность ее поражения, связанную с метаболизмом лекарственных препаратов. Гепатотоксические реакции, обусловленные приемом противотуберкулезных препаратов, многократно и подробно описаны в различных отечественных и зарубежных публикациях . Появление новых противотуберкулезных препаратов, наряду с расширением возможности терапии туберкулеза, сопровождается увеличением списка гепатотоксических средств и утяжелением реакций печени на химиотерапию. Рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, капреомицин, этионамид/протионамид, ПАСК, линезолид, бедаквилин, перхлозон обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Хроническая печеночная болезнь является одной из наиболее частых причин смерти при туберкулезе .

Однако следует четко понимать, что ни у одного из вышеназванных химиопрепаратов гепатотоксическое действие не является неизбежным, его появление всецело зависит от дезинтоксикационных возможностей печени.

Поражения печени при туберкулезе и, следовательно, необходимость проведения гепатопротективной терапии выходят за рамки проблемы побочных реакций противотуберкулезных препаратов. Увеличение доли пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых в подавляющем большинстве случаев диагностируют и вирусные гепатиты, является неблагоприятной стартовой позицией для химиотерапии. Нельзя забывать и о туберкулезе печени. Изолированные специфические поражения печени у пациентов без ВИЧ-инфекции встречаются редко - менее 0,1% в структуре клинических форм туберкулеза, однако появление коинфекции увеличило частоту выявления туберкулеза печени в структуре генерализованных форм туберкулеза. Кроме того, следует правильно оценивать и устранять нарушения печени, обусловленные интоксикационным воздействием туберкулезной инфекции .

Однако в МКБ-10 гепатопатии классифицируются только как поражения первичного генеза: непосредственные поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза или токсические поражения печени. Причем в разделе «Токсический гепатит» описывается только алкогольный или аутоиммунный .

Вследствие этого гепатопатии вторичного генеза, обусловленные интоксикационным воздействием различного генеза, в том числе туберкулезной инфекцией, уходят из поля деятельности врача. В то же время тяжелый туберкулезный процесс, протекающий со значительной интоксикацией и развитием системного воспалительного ответа, оказывает негативное влияние на все органы и ткани, формируя синдром полиорганной недостаточности. Назначение противотуберкулезных препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами, пациентам с интоксикационной гепатопатией неизбежно сопровождается развитием лекарственного гепатита, быстрого по темпам возникновения и тяжелого - по клиническому течению. Наложение сопутствующих инфекционных гепатитов, алкогольного или наркотического происхождения, поражений печени многократно ускоряет и утяжеляет развитие лекарственного гепатита при туберкулезе. Это вынуждает прерывать лечение, что, в свою очередь, сопровождается появлением или амплификацией лекарственной устойчивости МБТ. Лечение не дает эффекта, интоксикация нарастает, невозможность эффективной утилизации эндотоксинов создает систему порочного круга.

Изолированных нарушений функций печени не может быть: если нарушается дезинтоксикационная функция, то страдают и выработка факторов свертывающей-противосвертывающей систем, белоксинтезирующая и другие функции печени, что отражается на скорости репаративных процессов в легких. Излечение задерживается не только потому, что отменяются противотуберкулезные препараты и развивается лекарственная устойчивость. Возникновение сложных метаболических дисфункций затрудняет репаративные процессы, формируются грубые большие остаточные изменения в легких.

Однако даже при тяжелой интоксикации, алкогольном анамнезе и документированных вирусных гепатитах пациенту не спешат назначать гепато- протективную терапию, так как когда речь заходит о гепатотоксических реакциях, то традиционно имеется в виду только негативное воздействие противо-туберкулезной терапии.

Назначать гепатопротективные препараты должны не только при появлении гепатотоксических реакций химиотерапии, но и при тяжелом течении процесса для устранения снятия интоксикационного воздействия и предупреждения гепатотоксических реакций. В определенном смысле гепатопротективная терапия выполняет функцию адъювантной терапии при туберкулезе, так как, восстанавливая нормальное функционирование печени, она способствует лучшему усвоению противотуберкулезных препаратов, их оптимальной метаболизации без побочных эффектов.

В современных условиях полихимиотерапии туберкулеза, особенно при МЛУ/ШЛУ МБТ, поливалентность действия адъювантного лекарственного препарата, способного заменить 2, 3 медикамента, иногда более, а еще и предупредить и/или устранить побочные эффекты химиотерапии, становится одним из обязательных критериев выбора средств патогенетической терапии туберкулеза.

Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.: достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности .

Для оптимального выбора гепатопротектора важно понимание процессов, протекающих в печени. В основе большинства внутриклеточных патологических процессов, в том числе в печени, лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путем активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината и кофакторов энергетического обмена может способствовать активации сукцинатоксидазного пути аэробного окисления в митохондриях, устраняя разобщение окислительного фосфорилирования . Поэтому одним из направлений гепатотропной терапии является применение препаратов с прямым или косвенным антиоксидантным действием, так как образующиеся в результате синдрома системного воспалительного ответа свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток печени.

Это возможно при использовании таких гепатопротекторов, как реамберин и ремаксол. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступает ему реамберин.

Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат используется в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при интоксикациях различной этиологии.

Применение реамберина на ранних сроках химиотерапии при туберкулезе в большинстве случаев купирует проявления «бактериального криза» и позволяет сохранить полный объем противотуберкулезной терапии, что является жизненно важным для пациентов.

Ремаксол также обладает выраженным гепатопротекторным действием, улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышает устойчивость мембран этих клеток к перекисному окислению липидов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращающего застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени без изменений реологических свойств крови.

Ремаксол представляет собой многосоставное лекарственное средство, наиболее активным компонентом которого является янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Комбинация сукцината с ключевыми коферментами и метаболитами жизнедеятельности клетки потенцирует возможность действия антигипоксанта на разных уровнях метаболической цепи.

Рибоксин, входящий в состав ремаксола, усиливает скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается поставка готового НАД+, никотинамида. Еще один компонент - метионин - препятствует отложению в печени молекул нейтральных липидов и является кофактором реакций трансметилирования, необходимых для протекания синтетических процессов в гепатоцитах и восстановления глутатионзависимых ферментов.

Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастают.

Гепатотоксичность и формирование холестаза у больных, получавших антимикробную химиотерапию по поводу туберкулеза, устраняются ремаксолом посредством активации связывания непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците. Препарат снижает активность щелочной фосфатазы и ГГТФ, способствует окислению холестерина в желчные кислоты, улучшает аминокислотный обмен в печени и активирует окислительно-восстановительные процессы. Кроме того, он повышает активность ферментов свободнорадикальной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а также общие показатели антиоксидантной защиты организма - общую антиоксидантную способность сыворотки и общий антиоксидантный статус. И при этом не требуется отмены лекарственных средств для лечения основного заболевания.

Установлено влияние ремаксола на основные звенья антиоксидантной системы клеток при лекарственном поражении печени. Препарат повышает уровень восстановленного глутатиона, сохраняет концентрацию сульфгидрильных групп белков в ткани печени, что позволяет добиться сохранения тиолдисульфидного статуса гепатоцитов. Поддержание энергетических субстратов гепатоцитов происходит за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, что предупреждает оксидативное повреждение глутатионредуктазы. Мембраностабилизирующий эффект сопровождается снижением уровня гидроперекисей липидов, а метаболический - уменьшением эндогенной интоксикации и интенсивности липопероксидации.

Активация ферментов дыхательной цепи происходит на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Это подтверждают быстрая нормализация активности лактатдегидрогеназы и транзиторная гиперурикемия, обеспечивающая переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, одновременно увеличивая синтез макроэргов и устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов.

В составе комплексной патогенетической терапии больных туберкулезом препарат, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов, значительно улучшает биохимические показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), что подтверждено результатами многоцентровых исследований . Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственной и/или вирусной гепатотоксичности способствует уменьшению клинических признаков поражения печени (диспепсического и астеновегетативного).

Таким образом, в основу решения одной из наиболее сложных современных задач - повышения эффективности лечения больных туберкулезом - следует положить давно известный в медицине и один из краеугольных принципов во фтизиатрии - принцип профилактики. Назначение гепатопротекторов на начальном этапе терапии при распространенном, полидеструктивном, генерализованном туберкулезе, МЛУ/ШЛУ МВТ, а также пациентам с коинфекцией позволит восстановить нормальное функционирование печени и предупредить развитие лекарственного гепатита, улучшит качество репаративных процессов и даст возможность успешно завершить лечение. Конечными целями гепатопротективной терапии можно считать предотвращение возникновения или амплификации лекарственной устойчивости возбудителя и распространения туберкулезной инфекции.

ЛИТЕРАТУРА
1. ВОЗ. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза WHO/HTM/TB. 2006. - 216 с.
2. Емельянюк О. Г. Диагностика и лечение поражений печени у больных туберкулезом легких в следственном изоляторе (клинико-инструментальное исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук, 2010. - 24 с.
3. Иванов А. К., Шевырева Е. В., Сакра А. и др. Гепатопротективная терапия больных туберкулезом в сочетании с вирусными гепатитами и ВИЧ-ин-фекцией // Ж. инфектологии, прилож. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 43.
4. Мархаев А. Г., Убеева И. П., Бадлеева М. В. Возможности фитотерапии в коррекции гепатотоксических эффектов при химиотерапии туберкулеза // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 2 (72). - С. 67-70.
5. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).
6. Ситуация по туберкулезу и работе противотуберкулезной службы Рос-сийской Федерации в 2013 г. Данные Федерального центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза в Российской Федерации ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России. - 2014.
7. Суханов Д. С. Антиоксидантные свойства Ремаксола, Реамбирена и Аде- метионина при лекарственных поражениях печени у больных на фоне противотуберкулезной терапии // Экспер. и клин, фармакология. - 2013. - Т. 76, № 4. - С. 45-48.
8. Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины: citofarma.ru news/gepatoprotektory_ehffektivnost_i_bezopasnost/10-07-22
9. Хазанов Б. А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Экспер. и клин фармакология. - 2009. - № 4, Т. 72. - С. 61-64.
10. Шевырева Е. В., Иванов А. К., Суханов Д. С. и др. Гепатопротективная терапия ремаксолом у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в дневном стационаре противотуберкулезного диспансера // Антибиотики и химио-терапия. - 2012. - Т. 57, № 7-8. - С. 31- 37.
11. Шугаева С. Н. Аспекты патогенетической терапии больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом // Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому». - Чита, 2012.
12. Carrara Е., Brunetti Е., Di Matteo A. et al. Tubercular liver abscess: an uncommon presentation of disseminated tuberculosis // Infection. - 2014. - Nov 28.
13. Friedland G. V. Infectious disease comorbidities adversely affecting substance users with HIV: hepatitis C and tuberculosis // Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2010. - Vol. 55, Suppl. 1. - P. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. et al. Compassionate Use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a french cohort // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Oct 15.
15. Karunanithi S., Sharma R, Jain T. K. et al. Multiple hepatic lesions in a case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao J. R., Zhang D., Wu X. L. Pulmonary tuberculosis combined with hepatic tuberculosis: a case report and literature review./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F. X., Rey D. et al. Incidence of and risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2007. - Vol. 11, № 1. - P. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. et al. Hepatic granulomas in Turkey: A 6-year clinicopathological study of 35 cases // Turkey J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. et al. S-Adenosylmethionine supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23,6D - P. 5173-5179.
20. Wu Y. C, Lo H. Y., Yang S. L. et al. Factors correlated with tuberculosis reported after death // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2014. - Vol. 18, № 12. - P. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. et al. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication during Wilsons disease // Pan. Afr. Med. J. - 2014. - Vol. 17. - P. 22.

REFERENCES
1. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB. 2006,216 p. (In Russ.)
2. Emelyanyuk O.G. Diagnostika i lechenie porazheniy pecheni и bolnykh tuberkul- ezom legkikh v sledstvennom izolyatore (kliniko-instrumentalnoe issledovanie). Diss. kand. med. nauk. . 2010,24 p.
3. Ivanov A.K., Shevyreva E.V., Sakra A. et al. Hepatoprotective therapy of tuber-culosis patients with concurrent viral hepatitis and HIV-infection. /. Infektologii, Prilozh., 2014, vol. 6, no. 2, pp. 43.
4. Markhaev A.G., Ubeeva I.P., Badleeva M.V Phytotherapy for management of hepatotoxic reactions to tuberculosis chemotherapy. Bulleten" VSNTS SO RAMN, 2010, no. 2 (72), pp. 67-70. (In Russ.)
5. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). (In Russ.)
6. Situatsiyapo tuberkulezu i rabote protivotuberkuleznoy sluzhby Rossiyskoy Feder- atsii v2013g. Dannye Federal"nogo tsentra monitoringaprotivodeystviya raspros- traneniyu tuberkuleza v Rossiyskoy Federatsii FGBU «TSNIIOIZ» Minzdrava Rossii. . 2014.
7. Sukhanov D.S. Antioxidative properties of remaxol, reamberin and adamethi- oninum in drug-induced liver lesions in patients having anti-tuberculosis treat-ment. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2013, vol. 76, no. 4, pp. 45-48. (In Russ.)
8. Tkach S.M. Effektivnost" i bezopasnost" gepatoprotektorov s tochki zreniya dokazatel"noy meditsiny. , citofarma.ru news/gepato- protektory_ehffektivnost_i_bezopasnost/10-07-22
9. Khazanov B.A. Pharmacological regulation of energy exchange. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2009, no. 4, vol. 72, pp. 61-64. (In Russ.)
10. Shevyreva E.V., Ivanov A.K., Sukhanov D.S. et al. Hepatoprotective therapy with remaxol for ТВ/HI V co-infected patients in the day center of ТВ dispensary. Antibiotiki i Khimioterapiya, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 31-37. (In Russ.)
11. Shugaeva S.N. Aspects of pathogenic therapy of patients suffering from HIV-as-sociated tuberculosis. Materialy nauchno-prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem Bolezni organov dykhaniya: ot rebenka к vzroslomu. . Chita, 2012.
12. Carrara E., Brunetti E., Di Matteo A. et al. Tubercular liver abscess: an uncom-mon presentation of disseminated tuberculosis. Infection, 2014, Nov 28.
13. Friedland G.V. Infectious disease comorbidities adversely affecting substance users with HIV: hepatitis C and tuberculosis. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2010, vol. 55, suppl. 1, pp. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. et al. Compassionate Use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a french cohort. Clin. Infect. Dis., 2014, Oct 15.
15. Karunanithi S., Sharma P., Jain T.K. et al. Multiple hepatic lesions in a case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao J.R., Zhang D., Wu X.L. Pulmonary tuberculosis combined with hepatic tuberculosis: a case report and literature review./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/ pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F.X., Rey D. et al. Incidence of and risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2007, vol. 11, no. 1, pp. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. et al. Hepatic granulomas in Turkey: A 6-year clinicopathological study of 35 cases. Turkey J. Gastroenterol., 2014, vol. 25, no. 5, pp. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. et al. S-Adenosylmethionine supple-mentation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res., 2003, vol. 23, 6D, pp. 5173-5179.
20. Wu Y.C., Lo H.Y., Yang S.L. et al. Factors correlated with tuberculosis reported after death. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2014, vol. 18, no. 12, pp. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. et al. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication during Wilsons disease. Pan. Afr. Med. J., 2014, vol. 17, pp. 22..

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Баласанянц Гоар Сисаковна
ФГБ У « Санкт-Петербургский НИИ фтизиопулъмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-методического отдела.
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский просп., д. 2-4.